張燕萍，周容

重度子癇前期是一種以多器官系統(tǒng)功能損害為特征的全身性疾病，是導致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的重要原因[1]。目前認為重度子癇前期的病理生理基礎(chǔ)為全身小血管痙攣，表現(xiàn)為廣泛的血管內(nèi)皮細胞損傷，全身各系統(tǒng)靶器官血流灌注減少，引起多器官多系統(tǒng)功能障礙，表現(xiàn)為不可控制的重度高血壓、高血壓腦病和腦血管意外、可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)、子癇、心功能衰竭、肺水腫及HELLP綜合征等嚴重并發(fā)癥[2]。對重度子癇前期嚴重并發(fā)癥的早期預警和干預，對降低孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡率具有重要意義。

1 不可控制的重度高血壓

血壓持續(xù)升高不可控制是子癇前期病情進展的重要表現(xiàn)[2]。收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg為重度高血壓；如急性發(fā)作、持續(xù)>15 min為持續(xù)性重度高血壓，也稱為高血壓急癥[2]。高血壓危象[血壓急性升高，收縮壓≥180 mmHg和(或)舒張壓≥120 mmHg]中有24%為急癥，76%為緊急狀態(tài)[3]。緊急狀態(tài)表現(xiàn)有神經(jīng)癥狀或心肺癥狀，但無終末器官損傷；而在緊急狀態(tài)的基礎(chǔ)上伴發(fā)終末器官損害為高血壓急癥，會導致高血壓腦病、顱內(nèi)出血、腦梗死、主動脈夾層、急性心肌梗死等嚴重心血管不良事件[3]。我國早在2015年《妊娠期高血壓疾病診治指南》(以下簡稱2015年版指南)中就明確指出：收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg的高血壓孕婦必須降壓治療，此時腦血管自我調(diào)節(jié)能力受到影響，需要緊急降壓預防腦出血和高血壓腦病的發(fā)生[4]，并規(guī)定了目標血壓，即無并發(fā)臟器功能損傷，收縮壓應控制在130～155 mmHg，舒張壓應控制在80～105 mmHg；并發(fā)臟器功能損傷，則收縮壓應控制在130～139 mmHg，舒張壓控制在80～89 mmHg。為保證子宮胎盤血流灌注，血壓不可<130/80 mmHg[2]。此外，高血壓腦病和腦血管意外是繼發(fā)于重度高血壓不可控制或血壓大幅波動的嚴重腦部并發(fā)癥，為避免上述嚴重并發(fā)癥，降壓過程應力求快速且平穩(wěn)降壓，不可波動過大。而在2020年版的《妊娠期高血壓疾病診治指南》(以下簡稱2020年版指南)中進一步強調(diào)了控制血壓的重要性，并指出血壓≥140/90 mmHg，建議降壓。子癇前期孕婦產(chǎn)后1周內(nèi)是產(chǎn)褥期血壓波動的高峰期，此期仍應每天監(jiān)測血壓，產(chǎn)后血壓升高≥150/100 mmHg應繼續(xù)降壓治療[2]。因此，子癇前期患者出院時間應在分娩的1周后。

為了避免在重度高血壓甚至高血壓危象時被動降壓，早期識別預警信息，及早處理就顯得尤為重要。2020年版指南明確指出，高血壓前期[收縮壓121～139 mmHg和(或)舒張壓81～89 mmHg]為妊娠期預警信息，已提示血壓在正常高限，可能存在血壓調(diào)節(jié)問題[5]。對于早孕期及孕期血壓達到高血壓前期者，雖不需降壓治療，但需要嚴密監(jiān)測管理[6]。此外，對于相對性高血壓、白大衣高血壓及隱匿性、短暫性或一過性的高血壓，需要注意動態(tài)監(jiān)測血壓變化和排查基礎(chǔ)病理狀況及隱匿存在的疾病[5]。

2 心功能衰竭及肺水腫

心衰是重度子癇前期的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)病隱匿，病情兇險，早期癥狀易被忽視。典型的心衰癥狀一旦出現(xiàn)，診斷并不困難，但此時病情多較嚴重，失去早期治療時機。為此應重視2016年《妊娠合并心臟病的診治專家共識》明確提出的早期心衰表現(xiàn)[7]：① 輕微活動后即出現(xiàn)胸悶、心悸、氣短；② 休息時，心率超過110次/min，呼吸超過20次/min；③ 夜間常因胸悶而坐起呼吸；④ 肺底出現(xiàn)少量持續(xù)性濕性啰音，咳嗽后不消失。重度子癇前期預防心衰需充分地解痙降壓，解除血管痙攣、降低心臟后負荷，改善心肌供血供氧狀況。注重血壓、心率等生命體征的動態(tài)監(jiān)測及血生化指標的檢測(心肌酶學、肌鈣蛋白、腦鈉肽、血常規(guī)、血氣分析、電解質(zhì)、肝腎功能、凝血功能、尿蛋白等)。除了早期心衰表現(xiàn)，還需重視病理性水腫、體重短時間內(nèi)過度增加等可能的心衰預警信號。

肺水腫往往是序貫發(fā)生于子癇前期患者心衰后的嚴重并發(fā)癥[8]。肺水腫在普通孕產(chǎn)婦群體中較為少見，但近期報道在部分地區(qū)重度子癇前期相關(guān)的肺水腫發(fā)病率可高達5.6%[9]。其中30%發(fā)生在產(chǎn)前，且?guī)缀跛谢颊叨即嬖诼愿哐獕海?0%出現(xiàn)在產(chǎn)后，與因各種治療、手術(shù)和產(chǎn)科并發(fā)癥而使用過多膠體晶體液有關(guān)[8]。研究表明，重度子癇前期是妊娠期急性肺水腫的高危因素[8,10]。長期以來，產(chǎn)科臨床對肺水腫的認識停留在患者出現(xiàn)重度呼吸困難、紫紺、濕冷、大汗、咯大量粉紅色泡沫痰，肺部可聽到廣泛的濕啰音(肺泡性肺水腫期)。值得注意的是，在出現(xiàn)肺泡性肺水腫前多數(shù)患者已經(jīng)歷由細胞水腫向間質(zhì)性肺水腫的過渡，如果在這一時期及早識別和積極處理，就可逆轉(zhuǎn)肺水腫的發(fā)生。因此，肺水腫早期的癥狀(不明原因的煩躁、失眠、心慌、血壓升高、胸悶、陣發(fā)性呼吸困難、呼吸淺快、時而端坐呼吸、面色蒼白、脈速等)可能是需要高度重視的臨床預警信息。

2020年的一項研究表明，多胎妊娠、輕中度貧血、平均動脈壓增高均是重度子癇前期患者發(fā)生肺水腫的危險因素，提示重度子癇前期患者一旦有上述情況時需警惕肺水腫的發(fā)生[10]。此外，為了早期發(fā)現(xiàn)是否存在潛在的肺水腫，需加強對重度子癇前期患者主觀癥狀、肺部體征、疾病相關(guān)指標的連續(xù)動態(tài)監(jiān)測及必要時胸部彩超、胸片及CT等檢查。特別要強調(diào)的是，如果發(fā)現(xiàn)氧飽和度不斷下降要積極分析原因，不能盲目加大氧流量而掩蓋了肺功能惡化。有研究表明，無論產(chǎn)前或產(chǎn)后及時控制高血壓、防止液體超負荷、嚴格的液體平衡及圍術(shù)期適當?shù)睦騽┦褂脤χ囟茸影B前期相關(guān)肺水腫具有重要的預防價值[10]。

3 子癇

子癇是在子癇前期基礎(chǔ)上發(fā)生的不能用其他原因解釋的強直性抽搐，是子癇前期危及母兒生命的嚴重并發(fā)癥[2]。2020年有研究報道，子癇的發(fā)生率在高收入國家為0.016%～0.1%，在中低收入國家為0.5%～1.51%；在接受硫酸鎂解痙治療的重度子癇前期患者中發(fā)生率為0.6%，在未接受解痙治療的患者中可高達2%[11]。按照發(fā)生的時間分為產(chǎn)前子癇、產(chǎn)時子癇及產(chǎn)后子癇。據(jù)報道約50%的子癇發(fā)生在產(chǎn)后，約26%的子癇發(fā)生在產(chǎn)后48 h之后[12]。鑒于胎兒胎盤娩出是治療子癇前期-子癇最有效的方式，目前認為產(chǎn)前子癇及產(chǎn)后子癇可能是兩種不同的疾病，其臨床特征、生化指標等均存在差異[13]。

78%～83%的子癇患者有不同的前驅(qū)癥狀，如持續(xù)性枕部或前額部疼痛、視物模糊、畏光、精神狀態(tài)改變、上腹部疼痛等[2]。此外，國外一項納入了361例子癇患者的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前子癇多發(fā)生于有重度高血壓、大量蛋白尿、重度血小板減少且伴發(fā)前驅(qū)癥狀的年輕初產(chǎn)婦，而產(chǎn)后子癇則多發(fā)生于輕-中度高血壓、有貧血和肝功能異常且妊娠至足月的經(jīng)產(chǎn)婦，產(chǎn)后子癇不易伴發(fā)上腹部疼痛等前驅(qū)癥狀，提示產(chǎn)后子癇可能發(fā)病更為隱匿[13]。也有研究表明無論產(chǎn)前及產(chǎn)后子癇，頭痛均為其最常見的前驅(qū)癥狀，提示上述前驅(qū)癥狀或頭痛可能是發(fā)生子癇的預警信號。因此需高度警惕出現(xiàn)頭痛或前驅(qū)癥狀的患者，無論既往是否出現(xiàn)血壓升高都需對其進行嚴密的監(jiān)測[13-14]。在生化指標方面，國外研究提示產(chǎn)前及產(chǎn)后子癇均有血肌酐水平的升高，約3/5的子癇患者有血肌酐≥1.0 mg/dL[13]。國內(nèi)一項納入了92例子癇患者的研究發(fā)現(xiàn)，無論產(chǎn)前及產(chǎn)后子癇均有乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)的明顯升高，且均值>1 000 U/L，提示無論產(chǎn)前還是產(chǎn)后LDH升高>1 000 U/L的患者需警惕子癇的發(fā)生[14]。因此，血肌酐≥1.0 mg/dL或LDH>1 000 U/L也是發(fā)生子癇的重要預警因素。

但值得注意的是，子癇前期-子癇在臨床上可以跳躍性發(fā)展,并非都是漸進性序貫發(fā)生，子癇還可發(fā)生在無任何前驅(qū)癥狀及生化指標改變的孕婦[2,13]，因此臨床實踐中在關(guān)注高危因素者的同時需對每一位孕婦加強監(jiān)護，嚴密監(jiān)測心、肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官系統(tǒng)的功能、凝血功能和水電解質(zhì)及酸堿平衡，做好與其他抽搐性疾病(如癔病、癲癇、顱腦病變等)的鑒別。重度子癇前期孕婦產(chǎn)后應繼續(xù)使用硫酸鎂至少24～48 h，預防產(chǎn)后子癇；注意產(chǎn)后遲發(fā)型子癇前期及子癇(發(fā)生在產(chǎn)后48 h后的子癇前期及子癇)的發(fā)生[2]。

4 可逆性后部腦病綜合征

重度子癇前期是子癇發(fā)作的先兆，但在其尚未出現(xiàn)抽搐或昏迷等癥狀前腦損害可能已經(jīng)存在。重度子癇前期患者腦部病變以腦水腫為主，腦梗死次之，還有少數(shù)出現(xiàn)腦血栓。由此可見，重度子癇前期與子癇腦損害的性質(zhì)均主要為血管源性腦水腫[15]。目前將子癇前期-子癇相關(guān)的腦病統(tǒng)稱為PRES，它是一種影像學上主要累及大腦后部的可逆性血管源性腦水腫，伴頭痛、癲癇發(fā)作、意識障礙和視覺障礙等急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的臨床-影像綜合征[16]。但目前認為該名稱具有很大的局限性及迷惑性，首先其病變并非一定可逆，如合并出血，或者得不到及時治療都可以形成不可逆的腦損害；其次病灶并非僅累及后循環(huán)腦區(qū)，很多病例前、后循環(huán)腦區(qū)同時受累[15]。

目前認為頭痛、惡心、嘔吐、視野缺損或視物模糊等可能是發(fā)生PRES的預警信息。無論產(chǎn)前或產(chǎn)后，當出現(xiàn)上述癥狀時，應做頭部CT或MRI，以明確有無腦部病變。對影像學陽性的重度子癇前期患者給予足夠的重視和警惕，臨床采取更積極的治療措施，除了常規(guī)治療如鎮(zhèn)靜、解痙、降壓等，適時或及時終止妊娠是阻止病情進展的關(guān)鍵措施。

5 HELLP綜合征

HELLP綜合征最早于1982年由Weinstein等[17]人提出，以溶血、轉(zhuǎn)氨酶水平升高及低血小板計數(shù)為特點，可發(fā)生在無血壓升高或血壓升高不明顯、或沒有蛋白尿的情況下，也可發(fā)生在子癇前期臨床癥狀出現(xiàn)之前或發(fā)生于抗磷脂綜合征的病例[2]。其發(fā)病機制不明，但近期有研究表明基因突變基礎(chǔ)上的補體因子失調(diào)及凝血相關(guān)因子激活可能參與了其發(fā)病機制[18]。典型癥狀為全身不適、右上腹疼痛、體重驟增、脈壓差增大；少數(shù)孕婦可有惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)表現(xiàn)，高血壓、蛋白尿的表現(xiàn)可不典型[2]。2020年版指南圍繞其三大特點明確提出了其診斷標準及處理措施。一旦出現(xiàn)符合的典型癥狀或診斷標準：① 微血管內(nèi)溶血：LDH水平升高；外周血涂片見破碎紅細胞、球形紅細胞；膽紅素≥20.5 μmol/L (即1.2 mg/dL)；血紅蛋白輕度下降。② 轉(zhuǎn)氨酶水平升高：ALT≥40 U/L或AST≥70 U/L。③ 血小板計數(shù)減少：血小板計數(shù)<100×109/L時，需警惕HELLP綜合征的發(fā)生。特別要注意妊娠期血小板計數(shù)下降趨勢及LDH水平的升高，對存在血小板計數(shù)下降趨勢且<150×109/L或LDH水平升高的孕婦應嚴密隨訪[2]。因此，血小板的下降和LDH的升高是發(fā)生HELLP綜合征的預警信息。

2020年版指南特別強調(diào)了HELLP綜合征需在對重要器官系統(tǒng)監(jiān)測、保護及治療的基礎(chǔ)上，注重其他治療措施[2]：(1)有指征地輸注血小板和使用腎上腺皮質(zhì)激素(① 血小板計數(shù)：>50×109/L且不存在過度失血或血小板功能異常時，不建議預防性輸注血小板或剖宮產(chǎn)術(shù)前輸注血小板；② <50×109/L可考慮腎上腺皮質(zhì)激素治療；③ <50×109/L且血小板計數(shù)迅速下降或者存在凝血功能障礙時應考慮備血，包括血小板；④ <20×109/L時陰道分娩前強烈建議輸注血小板，剖宮產(chǎn)術(shù)前建議輸注血小板)。(2)孕婦狀況的整體評估，適時終止妊娠。(3)必要時行血漿置換或血液透析等其他治療。關(guān)鍵的管理策略在于孕婦狀況整體評估和病因鑒別，給予合理的對癥治療和多學科管理，存在嚴重并發(fā)癥時注意強化危重癥管理[2]。此外，當終止妊娠后和(或)針對HELLP綜合征的處理仍無明顯臨床效果時，需注意再次排查是否存在血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、妊娠期急性脂肪肝、抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病可能[2]。

6 靜脈血栓栓塞

雖然目前靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)并沒有歸在重度子癇前期嚴重并發(fā)癥中，但重度子癇前期患者全身廣泛的血管內(nèi)皮損傷，血液高凝狀態(tài)，以及此類患者活動減少等可顯著增加妊娠期VTE風險[19]。研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者發(fā)生VTE的風險較正常妊娠者增加了7.8倍(HR=7.8，95%CI：5.4-11.3)[19]，而正常妊娠者又比非孕婦增加了5倍[20]。子癇前期患者VTE風險在產(chǎn)后數(shù)年內(nèi)仍明顯高于正常妊娠者，可能與子癇前期引起的持續(xù)性損害導致了長期VTE風險增加有關(guān)[18]。一項納入了1 919 918例孕婦隨訪中位數(shù)為產(chǎn)后13年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓、子癇前期患者產(chǎn)后長期發(fā)生VTE的風險分別增加了1.5倍(HR=1.5，95%CI：1.4-1.6)、2.1倍(HR=2.1，95%CI：1.8-2.4)[19]。因此，無論在妊娠期還是產(chǎn)褥期發(fā)生的子癇前期，均需特別注意排查血栓危險因素，重視VTE的預防。2020年昆士蘭妊娠期和產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞的預防指南[21]明確給出了產(chǎn)前產(chǎn)后根據(jù)VTE評分預防性使用低分子肝素的標準。此外，還需重視患者自覺癥狀，嚴密觀察雙下肢腿圍、皮溫、顏色及動脈搏動等，動態(tài)監(jiān)測血氧飽和度、纖維蛋白原及凝血功能，結(jié)合D-二聚體陰性預測價值，必要時完善雙下肢靜脈彩超、肺動脈造影以明確診斷。

7 結(jié)語

總之，重度子癇前期是一種多因素-多機制-多通路致病的綜合征，臨床上在識別各種風險因素的同時，重視臨床預警信息，在出現(xiàn)臨床癥狀之前，警惕已經(jīng)存在或正在演變成為嚴重并發(fā)癥的病理生理過程，在亞臨床階段進行早期干預。對于出現(xiàn)的各種預警信息，需要仔細排查各種原因并予處理，這是避免重度子癇前期發(fā)生嚴重并發(fā)癥的重要臨床對策。但嚴重并發(fā)癥病因復雜臨床表現(xiàn)多樣，目前可靠有效的臨床預警信息有限，故亟待更多高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)來確定最優(yōu)的預警預測模型及預防對策，加強多學科團隊合作，切實改善此類患者的妊娠結(jié)局。