血府逐瘀湯聯(lián)合勞拉西泮治療老年2型心腎綜合征穩(wěn)定期伴有睡眠障礙臨床研究

魏明娜，朱建貴

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京100053)

心腎綜合征(Cardiorenal syndrome,CRS)是一種心臟或腎臟發(fā)生急性、慢性功能異常時(shí)導(dǎo)致另一臟器出現(xiàn)急性、慢性功能損傷，以心腎互為因果、相互影響為特點(diǎn)的臨床綜合征[1]。臨床上CRS分為5型，其中最常見的是2型CRS，占總CRS患者人數(shù)的35%，2型CRS是指慢性心功能不全(慢性心力衰竭)導(dǎo)致慢性腎灌注減少而出現(xiàn)腎臟損傷[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在慢性心力衰竭患者中大約25%的患者進(jìn)展成為2型CRS[3]。2型CRS一般病史在5年以上，因此患者長期受本病的困擾，久治不愈極易出現(xiàn)焦慮、失眠等癥狀，成為2型CRS中較為常見的并發(fā)癥。目前，雖然透析療法是腎臟疾病終末期的主要方法，該治療手段能夠緩解心臟負(fù)荷、降低腎臟損傷，但是臨床西醫(yī)治療中仍然以針對(duì)以損傷器官的對(duì)癥治療為主，其能夠緩解心腎衰竭程度，但也存在療效不穩(wěn)定、費(fèi)用昂貴、患者耐受度較差等缺點(diǎn)[4]。

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中雖無CRS病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將本病歸納到“水氣”“心悸”“水腫”等范疇，本病出現(xiàn)的睡眠障礙等并發(fā)癥，可依據(jù)“不寐”進(jìn)行辨證施治。歷史上中醫(yī)學(xué)對(duì)此類疾病治療研究深入、效果明顯，因此及早的應(yīng)用中藥制劑以及中西醫(yī)聯(lián)合治療成為當(dāng)前治療本病的熱點(diǎn)[5]。本研究從血瘀理論入手，以活血化瘀、疏肝理氣為治療原則，應(yīng)用血府逐瘀湯聯(lián)合勞拉西泮治療老年2型心腎綜合征穩(wěn)定期伴有睡眠障礙患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年6月至2020年6月期間治療的80例2型心腎綜合征穩(wěn)定期伴有睡眠障礙的老年人，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組40例和對(duì)照組40例。對(duì)照組男24例，女16例；年齡58～75歲，平均(67.05±4.05)歲，病程5～28年，平均(19.65±5.77)年。觀察組40例，男21例，女19例；年齡62～73歲，平均(67.44±3.82)歲，病程6～30年，平均(20.32±6.71)年。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：①經(jīng)過積極的抗心衰治療仍有病情復(fù)發(fā)情況；②肌酐≥26.5 mmol/L；③病程在5年以上，紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅲ-Ⅳ級(jí)；④腎小球?yàn)V過率為60～90 ml/min。以及符合《中國成人失眠診斷與治療指南2012》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括其中一條及以上：①入睡困難，甚至徹夜無法入睡；②多夢，以及噩夢頻發(fā)；③易醒且不易再入睡；④早醒，醒后不能入睡；⑤睡眠質(zhì)量差，日間精神萎靡。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]，證型為氣滯血瘀型2型CRS并伴有失眠的患者。主癥：心慌、胸悶、喘憋氣短、下肢水腫、入睡困難、多夢、易醒、寐淺、情緒煩躁、納差、便溏、舌紫暗、苔膩、脈細(xì)澀等相關(guān)癥狀。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型心腎綜合征穩(wěn)定期伴有睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)并已確診的患者，無合并其他嚴(yán)重病癥；②年齡在55～75歲之間；③患者本人或其法定代理人能夠簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神病患者、不能遵醫(yī)囑者；②近半年內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者；③正在接受免疫抑制劑治療或胸腺摘除手術(shù)史者；④患有慢性病或人類免疫缺陷病毒病。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)營養(yǎng)均衡(低鹽低脂飲食)、心理調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)治療。

1.2.1 對(duì)照組：給予鹽酸貝那普利片(國藥準(zhǔn)字H20044840，10 mg/片)，10 mg/次，1次/d；纈沙坦氫氯噻嗪片(國藥準(zhǔn)字J20180066，80 mg∶12.5 mg/片)，80 mg∶12.5 mg/次，1次/d，勞拉西泮片(國藥準(zhǔn)字H20052311，0.5 mg/片)，1 mg/次、1次/d。

1.2.2 觀察組：在此基礎(chǔ)上加用血府逐瘀湯加減，方藥組成：桃仁、生地黃、赤芍各12 g，炒酸棗仁30 g，當(dāng)歸、柴胡、醋香附、佛手、川芎各15 g，仙鶴草、茯苓、牛膝、桔梗、枳殼各20 g，三七粉4 g，紅花、甘草各6 g，大棗5枚。水煎服， 1劑/d，分早晚服，連續(xù)8周。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效指標(biāo)：顯效為患者癥狀明顯改善、心腎功能、中醫(yī)證候積分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)等指標(biāo)明顯降低或升高70%(含)以上；有效為患者癥狀有改善、心腎功能、中醫(yī)證候積分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)等指標(biāo)降低或升高30%(含)至70%；無效為患者癥狀、心腎功能、中醫(yī)證候積分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)等指標(biāo)明變化低于30%?？傆行?(有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②心功能：應(yīng)用武漢市邁新醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司飛利浦四維彩超儀，分別于治療前1天和治療后1周內(nèi)拍攝心臟彩超，測定其LVEF水平；采用ECLIA法檢測B型鈉尿肽(BNP)水平，分別于治療前1 d和治療后1周內(nèi)抽取空腹外周靜脈血，測定其血清BNP水平。③腎功能：應(yīng)用深圳市錦瑞生物科技有限公司的GS400全自動(dòng)生化分析儀,采用相關(guān)免疫測試法，分別于治療前1 d和治療后1周內(nèi)抽取空腹外周靜脈血，測定其血清尿素氮、血肌酐、腎小球?yàn)V過率水平。④中醫(yī)證候評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，采用問診與望診相結(jié)合評(píng)價(jià)患者癥狀，由高到低分別給予3、2、1、0分，包括喘憋、乏力、心慌、氣短、水腫5大主要癥狀。⑤睡眠質(zhì)量：應(yīng)用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)[10]，根據(jù)睡眠時(shí)長、入睡時(shí)間、睡眠效率等方面進(jìn)行評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床總有效率為90.0%(36/40)，對(duì)照組患者臨床總有效率為60.0%(24/40)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后LEVF、BNP比較 兩組患者治療前LVEF、BNP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。經(jīng)治療，兩組患者BNP水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組下降更明顯，與對(duì)照組比較 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者LVEF水平顯著高于治療前(均P<0.05)，且觀察組升高更明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后LEVF、BNP比較

2.3 兩組患者治療前后腎功能比較 兩組患者治療前腎功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者尿素氮、血肌酐水平均低于治療前(均P<0.05)，且觀察組下降更明顯，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);兩組患者腎小球?yàn)V過率顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組升高更明顯，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能比較

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分及PSQI評(píng)分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分、PSQI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分、PSQI均低于治療前(均P<0.05)，且觀察組下降更明顯，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分及PSQI評(píng)分比較(分)

3 討 論

CRS是心、腎功能紊亂互為因果而形成惡性循環(huán)，最終加重心、腎兩臟的損害與衰竭的一種臨床綜合征[11]。本綜合征主要病理生理機(jī)制較為復(fù)雜，學(xué)界一般認(rèn)為與血流動(dòng)力學(xué)異常、神經(jīng)激素分泌異常、線粒功能障礙、血管病變、肺臟等因素密切相關(guān)。2型心腎綜合征由于多種原因致心輸出量出現(xiàn)下降，腎素分泌上升，腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)過度激活從而導(dǎo)致腎臟灌注量減少，腎血管阻力增加而致腎淤血發(fā)生和腎前性腎功能損傷，部分腎臟還可出現(xiàn)纖維化改變；反之，腎功能損傷后，RAAS系統(tǒng)激活等導(dǎo)致心肌勞損、重塑，以致電解質(zhì)水鈉潴留，導(dǎo)致心力衰竭[12]，心腎兩臟功能相互影響，最終發(fā)生惡性循環(huán)出現(xiàn)心腎綜合征。因此臨床上及時(shí)監(jiān)測心、腎兩臟的功能反應(yīng)心腎的衰竭程度尤為重要。臨床治療中多使用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管的藥物進(jìn)行對(duì)癥治療，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物(包括卡托普利、貝那普利、依那普利等)能夠延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善血管內(nèi)皮功能和心功能,有效治療心力衰竭[13-14]；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物(包括氯沙坦、纈沙坦等)也能夠逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)并保護(hù)腎臟；利尿劑如氫氯噻嗪能夠有效降低血壓、脫水，從而降低心腎負(fù)荷[15-16]；此外還有利鈉肽藥物、透析治療等。然而，以上幾類藥物和治療手段均為對(duì)癥治療，藥效時(shí)間短，需要長時(shí)間服藥才能維持當(dāng)前治療效果。因?yàn)榘Y狀較多，應(yīng)用藥物種類較多，長期服藥雖暫時(shí)緩解患者癥狀，但容易出現(xiàn)肝、腎代謝異常，進(jìn)一步加重心、肝、腎功能的損害，并且病情復(fù)發(fā)率高[17]。在此過程中，常規(guī)的西醫(yī)療法，未能夠有效根除患者癥狀，通常出現(xiàn)焦慮、失眠的癥狀，此類并發(fā)癥在疾病中較為多見。臨床上常應(yīng)用苯二氮卓類藥物，如勞拉西泮，半衰期20～48 h，能夠有效控制患者焦慮、失眠的癥狀，目前臨床上應(yīng)用較為廣泛，療效顯著[18]。近年來，臨床諸多醫(yī)家推崇中西醫(yī)聯(lián)合療法，并取得了不俗的效果。在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，針對(duì)不同證型、患者具體癥狀，古今結(jié)合，把古代醫(yī)家的經(jīng)典方藥應(yīng)用到現(xiàn)代，明顯提高治愈率、改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、緩解患者癥狀、提高患者的生活質(zhì)量[19]。

我國傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中雖無CRS直接病名，但可以歸納為“水氣”“心悸”“水腫”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此病病位在心腎，與肝切相關(guān)密。心為君主之官，居于胸中為陽中之陽，五行屬火，心陽推動(dòng)全身氣血之運(yùn)行，心陽下行以溫腎水；腎為先天之本，居于小腹為陰中之陰，五行屬水，主全身之陰液，上行以寒心陽；一般認(rèn)為心火下降溫煦腎水，腎陰上升滋養(yǎng)心陽，升降結(jié)合，水火既濟(jì)，陰陽相交。本病多為老年患者，氣血陰陽俱不足，臟腑精血虧虛，久病累及心腎，出現(xiàn)心腎氣虛、陽虛的表現(xiàn)，最終心腎陰陽氣血衰竭，無力推動(dòng)血液運(yùn)行。血瘀于心腎，故而血瘀證候明顯；肝藏血，老年患者肝腎不足，未能濡養(yǎng)臟腑，肝筋剛硬，故而肝臟疏泄功能下降，患者易出現(xiàn)煩躁、失眠等癥。因此，治療以活血化瘀、疏肝理氣為原則，故而本次研究采用血府逐瘀湯聯(lián)合勞拉西泮治療本病。血府逐瘀湯出自王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有活血化瘀、行氣止痛的功效，是“血瘀”證候治療的經(jīng)典方劑。方中桃仁破血行滯、紅花祛瘀止痛為活血化瘀的要藥，二者味辛苦皆歸心、肝經(jīng)。川芎、赤芍、仙鶴草、三七粉助君藥活血祛瘀之功，牛膝活血通經(jīng)、引血下行，當(dāng)歸補(bǔ)血以補(bǔ)肝血不足，柴胡、醋香附、炒酸棗仁、佛手、枳殼五藥疏肝理氣助睡眠，以上為臣藥。茯苓利水滲濕緩解水腫癥狀、生地黃滋陰潤燥、桔梗載藥上行為使；甘草、大棗調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理表明血府逐瘀湯能夠有效緩解心功能損傷，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明：應(yīng)用血府逐瘀湯后，大鼠心肌缺血和再灌注損傷明顯降低[20]。

本研究結(jié)果顯示，運(yùn)用我國傳統(tǒng)中醫(yī)優(yōu)勢，采用中、西結(jié)合療法，發(fā)揮中、西各自特色，治療8周之后觀察組在療效、腎功能(尿素氮、血肌酐、腎小球?yàn)V過率)、心功能、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、中醫(yī)證候等方面均優(yōu)于對(duì)照組。由此可見，血府逐瘀湯聯(lián)合勞拉西泮能夠有效治療2型心腎綜合征穩(wěn)定期伴有睡眠障礙，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床醫(yī)生探討應(yīng)用。