王莉華,王 怡,彭 超,冉東川,何 艷

(重慶大學附屬三峽醫(yī)院/重慶三峽中心醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科,重慶,404000)

2019年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布第9版全球糖尿病地圖，數(shù)據(jù)顯示全球成人(20～79歲)的糖尿病患病率約為9.3%[1]。在中國，糖尿病的病死率也呈逐漸上升趨勢，研究[2]顯示，與2010年相比，2017年糖尿病總標化死亡率上升，年均增長率為2.8%。癌癥是全球第2大死亡原因,2018年約有897萬人死于癌癥，且癌癥很可能在2060年成為全球首位死亡原因(預(yù)估死亡患者達1 863萬例)[3]。相關(guān)研究[4-5]表明，糖尿病已成為幾種腫瘤發(fā)生發(fā)展的風險因素。目前，臨床常采用腫瘤標志物對腫瘤進行篩查、診斷、療效觀察、復(fù)發(fā)監(jiān)測以及預(yù)后評價。本研究觀察了2型糖尿病患者血糖控制前后的腫瘤標志物甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類相關(guān)抗原15-3(CA15-3)、糖類相關(guān)抗原19-9(CA19-9)、糖類相關(guān)抗原72-4(CA72-4)的動態(tài)變化及其影響因素，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機選取2019年3—9月重慶大學附屬三峽醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的高血糖狀態(tài)的2型糖尿病患者(包括新診斷患者和既往確診但血糖控制不佳患者)540例納入糖尿病組，排除經(jīng)影像學檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤者以及入院時存在嚴重伴發(fā)疾病(如重癥感染、嚴重代謝紊亂、外傷等)者。另選取同期在本院健康管理中心接受健康體檢的年齡匹配人員300例納入健康組。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 研究方法

糖尿病組患者入院后均于次日清晨空腹抽靜脈血，檢測血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平和血清白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、AFP、CEA、CA15-3、CA19-9、CA72-4水平。健康組受試者均于體檢日清晨空腹抽靜脈血，檢測血清AFP、CEA、CA15-3、CA19-9和CA72-4水平。比較2組血清腫瘤標志物水平。

根據(jù)糖尿病患者不同年齡、HbA1c水平分別進行亞組分析(年齡亞組分為<45歲組、45～65歲組、>65歲組，HbA1c水平亞組分為HbA1c 7.0%～<9.5%組和HbA1c≥9.5%組)，比較不同亞組糖尿病患者的血清腫瘤標志物水平。糖尿病組患者均接受藥物和/或胰島素治療，使血糖控制達標(空腹血糖為4.4～7.0 mmol/L,非空腹血糖<10 mmol/L,HbA1c<7.0%)。入院時腫瘤標志物水平升高的糖尿病患者，需在血糖控制后1個月復(fù)查，觀察腫瘤標志物水平的動態(tài)變化。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，AFP、CEA、CA15-3、CA19-9、CA72-4為非正態(tài)分布計量資料，采用中位數(shù)(M)及百分位數(shù)(P2.5～P97.5)表述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。血糖與腫瘤標志物的相關(guān)性分析使用Spearman秩相關(guān)分析。對可能影響腫瘤標志物水平的其他因素如年齡、糖尿病病程、吸煙、飲酒、BMI、ALB、Cr、TG、LDL-C等進行多元Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 糖尿病組與健康組腫瘤標志物水平比較

糖尿病組血清CEA、CA19-9水平高于健康組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組血清AFP、CA15-3、CA72-4水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 糖尿病組與健康組血清腫瘤標志物水平比較[M(P2.5～P97.5)]

2.2 不同亞組糖尿病患者腫瘤標志物水平比較

>65歲組、45～65歲組患者CEA、CA19-9水平均高于<45歲組患者，且>65歲組患者CEA、CA19-9水平高于45～65歲組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。HbA1c≥9.5%組患者CEA、CA19-9水平高于HbA1c 7.0%～<9.5%組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但2組AFP、CA15-3、CA72-4水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

表3 不同年齡亞組糖尿病患者血清腫瘤標志物水平比較 [M(P2.5～P97.5)]

2.3 糖尿病組患者血糖控制前后血清腫瘤標志物水平比較

糖尿病組患者血糖控制達標出院1個月后門診隨訪，復(fù)查血清腫瘤標志物水平，結(jié)果顯示，控制后CEA、CA19-9水平低于控制前(入院時)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但控制前后CA72-4、CA15-3及AFP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表5。

表4 不同HbA1c水平亞組糖尿病患者腫瘤標志物水平比較[M(P2.5～P97.5)]

表5 血糖控制前后腫瘤標志物水平比較[M(P2.5～P97.5)]

2.4 血清腫瘤標志物水平的常見影響因素分析

將血清腫瘤標志物作為因變量，其他可能的影響因素作為自變量，進行多元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡大、糖尿病病程長、吸煙及飲酒均是CEA、CA19-9水平升高的危險因素(P<0.05或P<0.01)，飲酒是AFP水平升高的危險因素(P<0.01),而BMI、ALB、Cr、TG、LDL-C與腫瘤標志物水平均無相關(guān)性(P>0.05),見表6。

3 討 論

2010年，美國糖尿病協(xié)會的一份共識報告[6]指出了糖尿病和癌癥之間的聯(lián)系。薈萃分析[7-9]顯示，與健康人群比較，糖尿病患者發(fā)生胰腺癌、肝癌和子宮內(nèi)膜癌的相對風險最高(約為2倍或更高)，發(fā)生結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌和膀胱癌的相對風險中等(1.2～1.5倍)，令人意外的是，糖尿病似乎可以減少前列腺癌的發(fā)生。國內(nèi)臨床研究[10]也顯示，糖尿病患者發(fā)生惡性腫瘤的概率高于健康人群。因此，臨床極有必要對糖尿病患者進行腫瘤風險篩查。

表6 血清腫瘤標志物影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，糖尿病組血清CEA、CA19-9水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),隨著血糖水平的升高,CEA、CA19-9水平亦升高，與相關(guān)研究[11]結(jié)論相符。CEA是一種糖蛋白(分子量180 kDa),參與細胞間黏附過程[12]。作為一種公認的腫瘤標志物，血清CEA已被廣泛應(yīng)用于癌癥(特別是結(jié)腸癌和胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌等)的篩查中[13]。越來越多的證據(jù)表明，血清CEA水平在非惡性疾病患者人群(如老人、吸煙者、慢性腎臟病和慢性肝臟病患者)中表達上調(diào)[14]。相關(guān)研究[15]也表明，血清CEA水平與心血管代謝性疾病(如2型糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化)有關(guān)。相關(guān)研究[16]認為，大多數(shù)癌細胞(特別是大腸癌細胞)可表達胰島素受體和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體。這些受體與配體結(jié)合后，可啟動多種信號通路，從而刺激多種癌癥發(fā)生發(fā)展，包括增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，高血糖可促使IGF-1加劇血管平滑肌細胞的增殖和遷移，從而導(dǎo)致腫瘤中血管生長異常[17]。CA19-9通過胰腺外分泌表達，可作為篩查胰腺外分泌損傷的敏感指標,2型糖尿病患者 CA19-9水平升高的機制尚不明確。研究[18]表明，2型糖尿病患者的胰島組織學改變與胰腺外分泌的炎癥過程有關(guān)。因此，高血糖毒性導(dǎo)致胰島炎癥，引起胰島細胞破壞，可能是導(dǎo)致CA19-9水平升高的原因。本研究還顯示，糖尿病組患者血糖控制達標1個月后門診隨訪復(fù)查結(jié)果顯示,CEA、CA19-9水平均低于入院時(控制前)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。分析原因，血糖達標后，高糖對胰島細胞的慢性刺激減少，損傷的胰島細胞得到修復(fù)，因此異常分泌的糖蛋白也隨之減少，但具體的分子機制還需進一步探討。

本研究對可能影響血清腫瘤標志物水平的其他混雜因素如年齡、糖尿病病程、吸煙、飲酒、BMI、ALB、Cr、TG、LDL-C等進行了多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡大、糖尿病病程長、吸煙及飲酒均是血清CEA、CA19-9水平升高的危險因素，飲酒則是血清AFP水平升高的危險因素。本研究中，患者年齡越大，血清CEA水平升高幅度越大，與既往研究[19]結(jié)論一致。由此提示，隨著年齡增長，器官功能逐漸衰退，代謝能力逐漸降低，罹患腫瘤的風險越來越高。

綜上所述，高血糖可引起血清CEA、CA19-9水平升高，但血糖控制穩(wěn)定后CEA、CA19-9水平可很快回落。臨床診療過程中，醫(yī)師需對患者血清腫瘤標志物水平升高現(xiàn)象進行綜合判斷，盡量減少不必要的檢查，避免加重患者的思想負擔及經(jīng)濟負擔。但本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，且缺乏患者長期隨訪資料，腫瘤標志物水平正常者仍不能完全排除極早期腫瘤的可能。因此，臨床醫(yī)師除應(yīng)積極治療患者原發(fā)疾病外，還應(yīng)對患者進行長期有效的隨訪觀察，以避免漏診情況的發(fā)生。