內(nèi)服中藥治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘分析①

楊統(tǒng)杰，王慶甫

（1北京中醫(yī)藥大學，2北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院筋傷科，北京100029）

膝關(guān)節(jié)滑膜炎是指發(fā)生于膝關(guān)節(jié)滑膜組織中的無菌性炎癥反應，多由急性創(chuàng)傷、慢性勞損等原因刺激滑膜層引起，其炎性滲出物容易在關(guān)節(jié)腔內(nèi)形成積液，導致局部腫脹、疼痛、關(guān)節(jié)活動受限[1]。此病若未得到積極干預治療，會導致膝關(guān)節(jié)畸形、功能喪失或者病理性改變[2]。膝關(guān)節(jié)滑膜炎是臨床常見多發(fā)病，研究發(fā)現(xiàn)此病在歐美國家發(fā)病率為3.2%～5.4%[3]，在我國為7.6%左右[4]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。西醫(yī)臨床研究發(fā)現(xiàn)非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物與糖皮質(zhì)激素具有降低血清和滑膜液中趨化因子的作用，但長期服用糖皮質(zhì)激素會引起代謝、免疫、心血管等多系統(tǒng)功能障礙[5]，而且非甾體類藥物對胃腸道造成的副作用亦不能忽視[6]。臨床常用的侵入性治療方式，如穿刺抽取積液、關(guān)節(jié)腔沖洗、軟組織內(nèi)封閉術(shù)、手術(shù)治療等容易造成患者恐懼心理，還存在遠期療效較差，復發(fā)率較高的問題[7]。而中醫(yī)藥在膝關(guān)節(jié)滑膜炎的治療當中積累了豐富的臨床經(jīng)驗，在緩解癥狀、改善患者生活質(zhì)量、降低復發(fā)率等方面成效卓著，且不良反應少，安全性較高[8]。本研究旨在通過數(shù)據(jù)挖掘，探究中藥內(nèi)服治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的處方思路以及用藥規(guī)律，以期更好的為臨床治療提供指導思路，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以“膝”“滑膜炎”“中醫(yī)”為關(guān)鍵詞對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)學術(shù)論文總庫（WanFang Data）建庫至2020年11月發(fā)表的所有中藥內(nèi)服治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的相關(guān)文獻進行檢索，獲得相關(guān)文獻1 859篇，查重后得到文獻1 203篇，閱讀文題和摘要初篩得462篇，閱讀全文復篩得到符合要求的臨床RCT文獻137篇，共計處方137張，所涉及中藥156味，用藥頻次1 522次。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準（1）研究類型為臨床隨機對照試驗（RCT）；（2）符合膝關(guān)節(jié)滑膜炎的診斷標準，其標準多采用《成人膝關(guān)節(jié)滑膜炎診斷與臨床療效評價專家共識》[9]及《中醫(yī)病證診斷療效標準》[10]；（3）治療組以中藥內(nèi)服為主；（4）有明確的藥物組成、劑量及服用方法；5）有確切的療效。

1.2.2 排除標準[11]（1）數(shù)據(jù)不全的文獻，如中藥處方不完整或無藥物劑量等；（2）論文質(zhì)量差或重復發(fā)表的文章；（3）綜述類、動物實驗類、會議論文類、個案報道類文獻。

1.3 文獻篩選方法 由2名負責人根據(jù)文獻的納入、排除標準對文獻進行初篩，提取資料，將選出的方藥錄入古今醫(yī)案云平臺（V2.3.2）[12]，為了防止數(shù)據(jù)錄入過程出現(xiàn)失誤，由另外2名研究者對初篩數(shù)據(jù)進行整理檢查和審核，以確保其準確性。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 參照2015版《中華人民共和國藥典》[13]和《中藥學（全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材）》[14]對其進行數(shù)據(jù)規(guī)范化處理：（1）中藥命名不符合行業(yè)規(guī)范的進行統(tǒng)一命名，如：薏仁、苡仁、薏米統(tǒng)稱為薏苡仁，土元、地鱉蟲統(tǒng)稱為土鱉蟲；（2）中藥炮制前后差別不大的進行統(tǒng)一命名：如甘草、生甘草統(tǒng)一為甘草，反之分開統(tǒng)計，如生半夏與清半夏；（3）藥物的性、味、歸經(jīng)及功效均參照行業(yè)規(guī)范進行歸納，如白術(shù)：甘、苦，溫，歸脾、胃經(jīng)，益氣健脾，燥濕止汗利水。

1.5 數(shù)據(jù)的挖掘與統(tǒng)計學處理 采用古今醫(yī)案云平臺（V2.3.2）軟件，對治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的內(nèi)服中藥進行用藥頻次分析、藥物關(guān)聯(lián)分析、藥物屬性與功效統(tǒng)計、中藥聚類分析和復雜網(wǎng)絡分析。

2 結(jié)果

2.1用藥頻次分析 在137張內(nèi)服治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎處方中，用藥頻次≥30次的藥物共計15味，其中使用頻次排名前10的是牛膝、當歸、薏苡仁、甘草、蒼術(shù)、茯苓、赤芍、黃芪、黃柏、川芎，見表1。

表1 137張?zhí)幏街杏盟庮l次≥30次的藥物

2.2用藥屬性與功效分析 在137張治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的內(nèi)服處方中藥物屬性及功效統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，四氣中以溫性藥物最多，達到466頻次；五味以甘味為最，共計781頻次；歸經(jīng)排名第一的是肝經(jīng)，總共811頻次；功效則首推強筋骨藥物，共177頻次，見表2。

2.3 藥物關(guān)聯(lián)分析 使用古今醫(yī)案云平臺（V2.3.2）軟件中的數(shù)據(jù)挖掘模塊對137張中藥處方進行組方規(guī)律分析。同現(xiàn)頻次就是兩味中藥同時出現(xiàn)的次數(shù)，置信度表示當前一味中藥出現(xiàn)時，后一味中藥出現(xiàn)的概率；支持度表示前后兩味中藥同時出現(xiàn)的概率；提升度為兩味中藥關(guān)系中的置信度與后一味中藥出現(xiàn)的概率的比值，反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中的兩味藥的相關(guān)性，提升度＞1且越高表明正相關(guān)性越高，提升度＜1且越低表明負相關(guān)性越高，提升度=1表明沒有相關(guān)性。設置置信度≥0.50，且支持度≥0.25，按照置信度從高到低進行降序排列。在137張內(nèi)服治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的中藥處方當中，使用頻次較高的有強關(guān)聯(lián)性的藥物組合為：黃柏-牛膝(40)、黃柏-蒼術(shù)(39)、蒼術(shù)-牛膝(56)、川芎-當歸(36)、薏苡仁-牛膝(62)、黃柏-薏苡仁(35)、甘草-牛膝(58)等，見表3。

表2 137張?zhí)幏街兴幬锼臍?、五味、歸經(jīng)、功效分析

表3 137張?zhí)幏街兴幬镪P(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4藥物聚類分析 采用古今醫(yī)案云平臺(V2.3.2)聚類分析模塊，對137張?zhí)幏街蓄l次≥25的高頻藥物進行聚類分析，其中聚類方法選擇“Lance距離法”，距離類型選擇“最長距離法”，以距離＞120為界，可將以上中藥分為4種不同功用的組合：第1組為紅花、桃仁、赤芍、當歸、川芎，為桃紅四物湯基本組成部分，用其行氣活血，通利經(jīng)絡，利于膝關(guān)節(jié)腫脹之瘀血消散；第2組為獨活、秦艽，為獨活秦艽湯之君藥，主治風寒濕痹，獨活入少陰經(jīng)，少陰主骨，因此在祛風濕藥中，它的作用層次較深，適用于久痹之后，腰膝受累較為突出的情況，且尤其擅長祛下半身之風寒濕邪而止痛，秦艽則長于祛風止痛，作用層次亦深，具有無可比擬的透邪之效；第3組為茯苓、白術(shù)、澤瀉，針對膝關(guān)節(jié)滑膜炎關(guān)節(jié)腫脹的特點，此組藥以健脾消腫為法，茯苓滲濕健脾、澤瀉清熱利水消腫、白術(shù)益氣健脾，燥濕利水，諸藥合用有利于消除組織積液，改善無菌性炎癥；第4組為甘草、黃芪、防己、蒼術(shù)、黃柏、牛膝、薏苡仁，在四妙丸利濕化瘀，補肝腎、強筋骨的基礎上合防己黃芪湯加減，防己既可祛風，又可利水，黃芪補氣升陽、利水消腫、行滯通痹，二方合用，具有標本兼治，扶正祛邪的功效，見圖1。

圖1 137張?zhí)幏街兴幬锞垲惙治鰣D

2.5 復雜網(wǎng)絡分析 利用古今醫(yī)案云平臺（V2.3.2）軟件中“復雜網(wǎng)絡分析”模塊（設置條件為：每個節(jié)點與其他節(jié)點之間的最大邊權(quán)重必須大于45)，從137張治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的中藥處方當中分析出核心方藥組成為：白術(shù)、防己、桃仁、蒼術(shù)、川芎、獨活、紅花、赤芍、黃柏、甘草、當歸、薏苡仁、黃芪、牛膝、秦艽、澤瀉、茯苓，由此可以得出：諸醫(yī)家治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的核心處方是四妙丸合桃紅四物湯加減。復雜網(wǎng)絡圖見圖2。

四妙丸方中蒼術(shù)為健脾燥濕之要藥，亦能祛風散寒除痹，黃柏清熱燥濕，瀉火解毒，且尤長于清利下焦?jié)駸?，二者配伍治療下肢痿癥、痹癥自古以來便備受推崇，應用于膝關(guān)節(jié)滑膜炎頗為對癥，在此基礎上加牛膝、薏苡仁，既可以淡滲利濕，清熱除痹，又能夠活血化瘀，補肝腎、強筋骨，同時可引蒼術(shù)、黃柏入下焦而祛濕清熱，共奏驅(qū)邪扶正、蠲痹除痛之功。桃紅四物湯是傷科跌打腫痛的常用方，方中桃仁、紅花活血化瘀，赤芍合川芎以通絡行氣活血，加以熟地、當歸滋陰養(yǎng)肝、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，起到了活血化瘀而不傷血的效果，能夠有效減輕膝關(guān)節(jié)滑膜炎的癥狀。現(xiàn)代研究[15]對其消腫、止痙、消炎的效果亦作出了肯定。

圖2 137張?zhí)幏街泻诵乃幬飶碗s網(wǎng)絡圖

3 討論

根據(jù)臨床的癥狀和表現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)滑膜炎屬于中醫(yī)“痹癥”、“骨痹”、“鶴膝風”、“膝痹”、“傷筋”的范疇[16]，風、寒、濕三種邪氣侵犯膝關(guān)節(jié)是此病發(fā)生的外因，而本病的內(nèi)因則在于機體正氣虧虛，無力抗邪，導致陰陽平衡失調(diào)[17]，同時，外傷也是重要的致病因素，跌打損傷會導致血溢脈外，形成淤血，阻滯經(jīng)絡，引起膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動受限等癥狀。

本研究借助古今醫(yī)案云平臺V2.3.2軟件，對各大期刊數(shù)據(jù)庫進行數(shù)據(jù)挖掘，同時結(jié)合古代文獻，探究中藥內(nèi)服治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的辨證思路以及臨床用藥規(guī)律。對篩選出來的137張中藥處方進行頻次分析發(fā)現(xiàn)，使用頻次最高的單藥分別是牛膝、當歸、薏苡仁、甘草等。牛膝活血化瘀通經(jīng)，兼可利尿通淋，同時具有補肝腎、強筋骨之功，亦可引藥下行，直達病所?，F(xiàn)代研究表明，牛膝確有抗炎鎮(zhèn)痛及活血化瘀的作用[18]；當歸為血中之圣藥，所謂治風先治血，血行風自滅，當歸活血補血，調(diào)經(jīng)止痛，有利于去風濕止痛。李曦[19]等研究發(fā)現(xiàn)當歸具有抗炎、提高機體免疫力等作用；薏苡仁為利水滲濕藥，健脾除痹，清熱解毒消腫?，F(xiàn)代學者[20]從薏苡仁中提取出薏苡酰胺進行研究發(fā)現(xiàn)，此成分能夠有效鎮(zhèn)痛并且抑制炎癥反應；甘草具有補脾益氣、緩急止痛的作用，痹癥多虛實夾雜，用藥須補瀉兼施，寒熱平調(diào)[21]，甘草在處方中可緩和藥性，同時避免祛風濕藥辛散太過。以上高頻用藥既體現(xiàn)了傳統(tǒng)用藥思路的繼承，又結(jié)合了現(xiàn)代臨床研究，旨在改善膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者癥狀，提高生活質(zhì)量。

藥物屬性功效方面統(tǒng)計，四氣中以溫性、平性藥物為主，性平，則作用緩和，性溫，則有助于氣血的運行，調(diào)理氣血是傷科疾病辨證用藥的核心；五味以甘味、苦味最多，甘，能補、能和、能緩，具有和中止痛、調(diào)和藥性等作用，苦，能堅、能泄、能燥，具有清熱瀉火、燥濕堅陰等作用，甘苦合用，既可瀉滑膜炎之熱痛，又能標本兼顧，這種思路，應得到臨床的重視；歸經(jīng)分析提示膝關(guān)節(jié)滑膜炎病位以肝、脾、腎為主，病理特點表現(xiàn)為：肝失條達則諸筋失養(yǎng)，影響骨關(guān)節(jié)運動；脾失健運則水濕內(nèi)生，造成膝關(guān)節(jié)腫脹；腎虛則骨髓不充，產(chǎn)生痹痛，預后不佳。因此臨床中治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎多用入肝、脾、腎經(jīng)的藥物，這也與功效統(tǒng)計中以補肝腎強筋骨為主的規(guī)律恰恰相合。

從復雜網(wǎng)絡分析中可以得到，四妙丸合桃紅四物湯為治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的核心處方，基本思路為清利濕熱、活血化瘀，然而臨證中，每個患者的具體情況又有所不同，故此核心處方也因當隨之調(diào)整，具體加減的思路可根據(jù)上述之藥物關(guān)聯(lián)分析以及聚類分析進行調(diào)整，共分四類：膝關(guān)節(jié)瘀血腫脹甚者，加紅花、桃仁、赤芍、當歸、川芎；病程較久，腰膝受累癥狀突出者，加獨活、秦艽；膝關(guān)節(jié)腫脹甚者，加茯苓、白術(shù)、澤瀉；脈浮身重，汗出惡風者，加甘草、黃芪、防己、蒼術(shù)、黃柏、牛膝、薏苡仁。

本研究利用數(shù)據(jù)挖掘方法，對各大數(shù)據(jù)庫中藥內(nèi)服治療膝關(guān)節(jié)滑膜炎的處方用藥規(guī)律，從多個層次進行了探討，通過分析與總結(jié)，加深了對此病遣方用藥的理解，可為臨床組方提供參考依據(jù)。