連偉，王亮，歐榮文，丁法典，石錚，陳有挺

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科 福建省腹部外科研究所，福建 福州350005

肝門部膽管癌是指原發(fā)于肝門區(qū)的膽管惡性腫瘤，在所有的膽道惡性腫瘤中發(fā)病率最高，占50%～70%[1]，其發(fā)病率呈逐年增高的趨勢。目前，根治性外科手術(shù)切除仍是病人唯一有機會獲得長期生存的有效手段[2-3]。肝門部膽管癌容易侵犯肝動脈和門靜脈，術(shù)前肝功能常常受損，手術(shù)后的并發(fā)癥及死亡率較高。一旦出現(xiàn)手術(shù)后醫(yī)院感染，病人往往住院時間明顯延長，預(yù)后更差。術(shù)后出現(xiàn)醫(yī)院感染等嚴重并發(fā)癥成為影響病人術(shù)后生活質(zhì)量及生存率的重要因素之一[4]。如今，已有肝門部膽管癌術(shù)后切口感染、預(yù)后危險因素的研究[5-6]，尚無系統(tǒng)分析術(shù)后醫(yī)院感染的研究。獲取肝門部膽管癌術(shù)后醫(yī)院感染的預(yù)測因素，可為臨床決策提供參考，改善預(yù)后。現(xiàn)將我院2013年1月至2019年12月手術(shù)治療的243例肝門部膽管癌病人的資料進行回顧性分析，探討肝門部膽管癌術(shù)后醫(yī)院感染的預(yù)測因素。

資料與方法

一、研究對象

選取福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科2013年1月至2019年12月手術(shù)治療的243例肝門部膽管癌作為研究對象，診斷標準按原衛(wèi)生部2001年所頒布的《醫(yī)院感染診斷標準》[7]進行評定，其中術(shù)后腹腔感染定義為術(shù)后腹腔引流液細菌或真菌培養(yǎng)陽性，術(shù)后復(fù)查炎癥指標升高，伴隨發(fā)熱、腹痛等臨床癥狀；術(shù)后肺部感染定義為術(shù)后出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等臨床癥狀，術(shù)后復(fù)查炎癥指標升高，胸片或胸部CT提示肺炎，痰培養(yǎng)陽性；術(shù)后切口感染定義為術(shù)后手術(shù)切口出現(xiàn)紅腫、疼痛、流膿、局部皮溫升高等臨床癥狀，切口細菌或真菌培養(yǎng)為陽性，伴隨或不伴隨術(shù)后炎癥指標升高；術(shù)后血液感染定義為術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱等臨床癥狀，血培養(yǎng)陽性，復(fù)查炎癥指標升高；術(shù)后泌尿系感染定義為術(shù)后出現(xiàn)尿急、尿頻、尿痛、發(fā)熱等臨床癥狀，尿常規(guī)提示尿白細胞升高，尿培養(yǎng)陽性，復(fù)查炎癥指標可出現(xiàn)升高。術(shù)前膽道引流方式為經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(PTCD)和經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)，目前以PTCD為首選方式，其應(yīng)用指征為：術(shù)前膽紅素高于170 μmol/L，需要行大范圍肝切除及血管重建，合并膽管炎，術(shù)前因嚴重營養(yǎng)不良需要營養(yǎng)支持的病人。納入標準：所有病人術(shù)后病理診斷為肝門部膽管癌，并行根治性或姑息性手術(shù)，臨床資料完整。排除標準：合并心腦血管意外、其他部位腫瘤、應(yīng)用免疫抑制藥物的病人。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

二、研究方法

將所有符合標準的病人分為感染組和非感染組。收集兩組病人的病歷資料：性別、年齡、病史、實驗室檢查資料、手術(shù)方式、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥、感染部位、病原學(xué)、術(shù)后抗生素應(yīng)用情況、術(shù)后住院時間。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS(21.0版)軟件處理數(shù)據(jù),計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，危險因素分析采用Logistic多元回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病人的一般臨床資料

243例肝門部膽管癌手術(shù)病人，其中男性131例，女性112例。按照Bismuth分型，大部分病人屬于Ⅲ、Ⅳ型，其中Ⅰ型16例(6.58%)，Ⅱ型24例(9.88%)，Ⅲ型162例(66.67%)，Ⅳ型41例(16.87%)。

二、肝門部膽管癌術(shù)后感染部位分布

243例肝門部膽管癌手術(shù)病人，其中發(fā)生醫(yī)院感染45例，感染率為18.52%。在這些感染中，單一部位感染者35例，同時合并不同部位感染者10例。腹腔為感染的好發(fā)部位，其次是肺部感染，詳見表1。

三、肝門部膽管癌術(shù)后感染病原菌分布

45例術(shù)后感染病人送檢標本共培養(yǎng)病原菌62株，其中革蘭陰性菌感染45株(72.58%)，革蘭陽性菌感染13株(20.97%)，真菌感染4株(6.45%)。12例病人為混合性感染，占感染病人總數(shù)的26.67%，共培養(yǎng)病原菌29株。在革蘭陰性菌感染中，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，詳見表2。

表1 45例肝門部膽管癌病人術(shù)后感染部位分布

表2 肝門部膽管癌術(shù)后感染革蘭陰性菌45株分布

四、肝門部膽管癌術(shù)后感染的單因素分析

感染組與非感染組相比，感染組病人合并糖尿病的比例更高，術(shù)前膽紅素更高，術(shù)中出血量大，術(shù)中輸血的比例更高，詳見表3。

五、肝門部膽管癌術(shù)后感染的多因素分析

感染組與非感染組相比，感染組病人合并糖尿病比例高、術(shù)前膽紅素更高、術(shù)中出血量更多、術(shù)中輸血比例更高、術(shù)后出現(xiàn)膽漏概率更大，詳見表4。

討 論

肝門部膽管癌的臨床治療目前主要以外科手術(shù)切除為主，隨著外科技術(shù)水平的提高，有些單位已在探索腹腔鏡下切除治療肝門部膽管癌[8-9]，然而病人術(shù)前往往有合并阻塞性黃疸，手術(shù)中常常需要合并肝葉切除或聯(lián)合血管切除重建，手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，術(shù)后出現(xiàn)感染是肝膽外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一[10]，已成為影響其手術(shù)成功率及致死率的重要原因之一。本研究243例肝門部膽管癌病人均采用開放手術(shù)治療，共有45例病人術(shù)后出現(xiàn)醫(yī)院感染，感染率高達18.52%，說明肝門部膽管癌病人是醫(yī)院感染的高發(fā)人群，其中腹腔感染最高，達53.33%，其次為肺部感染(42.22%)、切口感染(11.11%)。

研究表明肝內(nèi)膽管結(jié)石是肝門部膽管癌相關(guān)的誘發(fā)因素之一[11]。在本研究中，有32例病人合并肝內(nèi)膽管結(jié)石。外科手術(shù)切除是肝內(nèi)膽管結(jié)石和肝門部膽管癌的主要治療方法，在本研究的多變量因素分析中，肝內(nèi)膽管結(jié)石是肝門部膽管癌術(shù)后感染的一個獨立預(yù)測因素。研究表明，在7 388例不同肝病病人行肝切除時，肝內(nèi)膽管結(jié)石是醫(yī)院感染的獨立危險因素[12]。膽管結(jié)石癥通常會引起膽道炎癥，當造成膽道梗阻時，可能會引起膽汁感染和肝膿腫。因此合并肝內(nèi)膽管結(jié)石病人術(shù)前更容易膽道感染，而膽道感染可能與術(shù)后醫(yī)院感染密切相關(guān)。在病人合并膿毒癥時不應(yīng)該行手術(shù)以避免術(shù)后的感染，圍手術(shù)期的細致管理對合并膽管結(jié)石病人是至關(guān)重要的。研究表明，圍術(shù)期合理使用抗生素為腹部手術(shù)切口感染的保護因素，進一步精細手術(shù)操作，規(guī)范護理工作，并根據(jù)病原菌分布試驗結(jié)果合理選擇抗生素可降低手術(shù)切口感染率[13]。我們認為，應(yīng)重視保護切口和手術(shù)區(qū)域免受術(shù)中細菌的污染，術(shù)前30 min抗生素的應(yīng)用，術(shù)中充分的腹腔灌洗及手術(shù)切口沖洗，術(shù)后充分引流，加強手術(shù)切口清潔換藥可能有利于降低醫(yī)院感染率。術(shù)前膽道引流有利于肝功能的恢復(fù)，減少術(shù)后肝衰竭的發(fā)生，但術(shù)前膽道引流也可能導(dǎo)致膽汁感染和術(shù)后膽管炎、胰腺炎等醫(yī)院感染[14]。一項Meta分析顯示，術(shù)前膽道引流組與非引流組相比，術(shù)后死亡率、總體并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后感染性并發(fā)癥(包括切口感染、腹腔感染、膿毒血癥)的發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，如能把握指征，預(yù)防術(shù)前膽道引流自身并發(fā)癥，可降低術(shù)后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率[15]。因此應(yīng)認真把握術(shù)前膽道引流的指征，使用恰當?shù)姆绞揭?。有研究表明，PTCD病人術(shù)后膽管炎、胰腺炎的發(fā)生率低于ERCP病人，且具有更高的膽汁淤積改善率，術(shù)前膽道引流并沒有增加臨床相關(guān)膽漏風險[16]。雖然PTCD較ERCP相比，有引起出血、腫瘤種植轉(zhuǎn)移及引流管道移位的風險，但使用PTCD行術(shù)前膽道引流可以更好地促進肝功能的恢復(fù)，且對改善病人營養(yǎng)狀況及術(shù)后肝臟再生具有更積極的意義。目前，較多研究更傾向于支持使用PTCD作為肝門部膽管癌術(shù)前膽道引流的措施，我院也采用PTCD作為引流的首選方式。

表4 肝門部膽管癌術(shù)后醫(yī)院感染的多因素分析

本研究結(jié)果顯示：肝門部膽管癌術(shù)后發(fā)生感染的病原菌屬主要為腸桿菌屬以及腸球菌屬，這與王浩宇等[17]的研究結(jié)果一致，其中革蘭陰性桿菌感染占72.58%，革蘭陽性菌占20.97%，而真菌感染有6.45%。

本研究結(jié)果顯示：術(shù)后出現(xiàn)醫(yī)院感染的病人中糖尿病的比例高、術(shù)前黃疸比例高、術(shù)中出血量大、手術(shù)時間長、術(shù)后出現(xiàn)膽漏、中心靜脈導(dǎo)管及導(dǎo)尿管留置時間長、住ICU及住院時間長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這些可能是肝門部膽管癌術(shù)后出現(xiàn)感染的因素。Logistic多元回歸分析顯示：術(shù)前膽紅素高、術(shù)中出血量多、術(shù)中輸血、術(shù)后膽漏是肝門部膽管癌術(shù)后感染的獨立因素。糖尿病病人存在糖代謝功能紊亂，其蛋白質(zhì)合成減少，分解加快，營養(yǎng)狀況及免疫功能較其他病人差。由于同時存在微循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，可能進一步導(dǎo)致病人炎癥反應(yīng)應(yīng)答能力低下、創(chuàng)傷愈合能力差，增加術(shù)后感染的概率[13]。術(shù)前膽紅素高的病人更易出現(xiàn)術(shù)后感染。因此，在把握好術(shù)前膽道引流的指征，做好膽道引流術(shù)后護理工作的前提下，適當減黃可減少術(shù)后感染的發(fā)生率。研究表明，術(shù)后出現(xiàn)膽漏可能與手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)水平、病人的自身身體條件(膽管局部和全身)有關(guān)，與術(shù)后留置膽管引流關(guān)系不大[18]。術(shù)后膽漏以充分的引流、積極抗感染、營養(yǎng)支持為治療原則。出現(xiàn)膽漏，一般來說通暢引流即可，而對于引流不暢的病人，往往需要在超聲或CT引導(dǎo)下穿刺置管引流。研究表明，肝門部膽管癌病人需要聯(lián)合肝切除時，失血>2 000 mL是其術(shù)后感染的危險因素[19]。在我們的研究中，失血>1 500 mL被確定為術(shù)后醫(yī)院感染的預(yù)測因素。在這些病人中，出血多的病人通常是由于同時進行血管切除和重建，以及既往有腹部手術(shù)史需要行分離腹腔粘連而造成的，此外出血量多會降低了抗生素的濃度，可能與術(shù)后感染有關(guān)。在我們中心，如果術(shù)中失血量超過1 500 mL或手術(shù)時間超過3 h，則應(yīng)增加另一劑量的抗生素以維持治療濃度。近年來，我院已將大范圍肝切除作為肝門部膽管癌的主要術(shù)式，在日趨完備的圍手術(shù)期管理下，術(shù)中出血情況及術(shù)后醫(yī)院感染的發(fā)生率并未出現(xiàn)明顯的增加。因此術(shù)前控制血糖、糾正病人的營養(yǎng)狀況、必要的膽汁外引流、減少術(shù)中出血、盡早拔除各種導(dǎo)管是減少術(shù)后感染的關(guān)鍵因素。

綜上所述，術(shù)前總膽紅素高、糖尿病、術(shù)中出血量多、術(shù)中輸血、術(shù)后出現(xiàn)膽漏可作為肝門部膽管癌術(shù)后醫(yī)院感染的獨立預(yù)測因素。在肝門部膽管癌病人的治療中應(yīng)特別注意這些因素。因此，對肝門部膽管癌應(yīng)重視圍手術(shù)期的處理，控制糖尿病，適當?shù)臏p黃，營養(yǎng)支持，提高手術(shù)技巧等對減少術(shù)后醫(yī)院感染有重要的意義。