李偉浩?張韜?張學(xué)民?李偉?李清樂(lè)?焦洋?徐海林

【摘要】目的 探討通塞脈片在糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞患者接受下肢動(dòng)脈介入術(shù)后的治療效果。方法 收集78例糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞嚴(yán)重肢體缺血患者的臨床資料，根據(jù)患者術(shù)后是否服用通塞脈片分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組介入術(shù)后接受抗血小板藥物治療，觀察組在抗血小板藥物基礎(chǔ)上加用通塞脈片。比較2組臨床治療效果。結(jié)果 總體手術(shù)成功率94%，觀察組和對(duì)照組的手術(shù)成功率、補(bǔ)救性支架植入率、開(kāi)通的膝下動(dòng)脈支數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。隨訪6個(gè)月時(shí)，觀察組2例（5%）患者分別死于心肌梗死和腦梗死，對(duì)照組1例（3%）患者死于心肌梗死。觀察組和對(duì)照組的總體保肢率分別為81%和67%，臨床癥狀驅(qū)動(dòng)的靶血管再血管化率分別為17%和14%。2組患者總體保肢率、再血管化率和全因死亡率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。觀察組患者小截肢率低于對(duì)照組（14% vs. 33%，P < 0.05）。對(duì)術(shù)前患者腎功能進(jìn)行分層分析，腎功能正?；颊咧杏^察組的小截肢發(fā)生率低于對(duì)照組（11% vs. 35%，P < 0.05）。結(jié)論 糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞患者接受下肢動(dòng)脈介入手術(shù)效果確切，通塞脈片有助減少患者術(shù)后小截肢的風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】通塞脈片;糖尿病;下肢動(dòng)脈閉塞;介入術(shù);截肢

Therapeutic effect of Tongsaimai tablets in diabetes mellitus patients with? lower extremity arterial occlusion after endovascular revascularization Li Weihao， Zhang Tao， Zhang Xuemin， Li Wei， Li Qingle， Jiao Yang， Xu Hailin. Department of Vascular Surgery， Peking University Peoples Hospital， Beijing 100044， China

Corresponding author， Xu Hailin， E-mail： hailinxu66@ qq. com

【Abstract】Objective To evaluate the therapeutic effect of Tongsaimai tablets in diabete mellitus patients with lower extremity arterial occlusion after endovascular revascularization. Methods Clinical data of 78 diabetes mellitus patients with severe extremity ischemia due to lower extremity arterial occlusion were retrospectively collected. All patients were divided into the control and observation groups according to whether they were administered with Tongsaimai tablets after surgery. In the control group， patients received anti-platelet drugs after intervention， and those in the observation group were given with Tongsaimai tablets on the basis of anti-platelet drugs. The clinical therapeutic effects were statistically compared between two groups. Results The overall surgical success rate was 94%. The surgical success rate， salvage stent implantation rate， and the number of recanalized inferior knee arteries did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. At the follow-up at 6 months after surgery， two patients （5%） in the observation group died of myocardial infarction and cerebral infarction， and one patient （3%）in the control group died of myocardial infarction. The overall limb salvage rates in the observation and control groups were 81% and 67%， and the revascularization rates of target vessels driven by clinical symptoms were 17% and 14%. The overall limb salvage rate， revascularization rate and all-cause mortality did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. However， the rate of minor amputation in the observation group was significantly lower than that in the control group （14% vs. 33%， P < 0.05）. After stratified analysis of preoperative renal function， the rate of minor amputation in the? observation group was significantly lower compared with that in the control group for patients with normal renal function （11% vs. 35%， P < 0.05）. Conclusions Diabetes mellitus patients with lower extremity arterial occlusion can obtain clinical benefits after undergoing lower extremity arterial revascularization. Tongsaimai tablets can help to reduce the risk of minor amputation after surgery.

【Key words】Tongsaimai tablet;Diabetes mellitus;Lower extremity arterial occlusion;

Interventional therapy;Amputation

糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致足部潰瘍、感染、缺血和截肢。據(jù)報(bào)道2019年美國(guó)非創(chuàng)傷性下肢截肢病例中，糖尿病足占了75%[1]。我國(guó)50歲以上糖尿病患者中，約20%患者合并下肢動(dòng)脈閉塞[2]。糖尿病合并下肢動(dòng)脈閉塞是糖尿病足發(fā)生缺血潰瘍的重要原因之一，但常規(guī)內(nèi)科治療和傳統(tǒng)開(kāi)放外科手術(shù)效果均不理想[3]。近年來(lái)，下肢動(dòng)脈腔內(nèi)介入手術(shù)逐漸成熟，其有效性和安全性得到越來(lái)越多的研究證據(jù)支持，成為大多下肢動(dòng)脈閉塞患者的首選治療方式[4]。但介入術(shù)后血管內(nèi)皮損傷，血小板激活，平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，血管重構(gòu)以及局部炎癥反應(yīng)、各種細(xì)胞因子釋放等，會(huì)導(dǎo)致術(shù)后血管再狹窄，嚴(yán)重影響糖尿病足患者的保肢和功能康復(fù)[5]。既往研究表明，通塞脈片具有調(diào)節(jié)炎癥、增加斑塊穩(wěn)定性、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、參與血脂調(diào)節(jié)及抗凝血等作用[6]。本研究擬觀察糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞患者下肢動(dòng)脈介入術(shù)后使用通塞脈片的治療效果，探討通塞脈片在提高保肢率、預(yù)防血管再狹窄的應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2017年7月至2018年12月北京大學(xué)人民醫(yī)院血管外科收治的78例糖尿病合并下肢動(dòng)脈閉塞患者的臨床資料。78例中，男52例、女26例，年齡（69±11）歲，入院時(shí)空腹血糖（10.8±2.5）mmol/L。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)有慢性嚴(yán)重肢體缺血（CLI）的臨床癥狀，如靜息痛、小腿和足部破潰、感染等;②患者入院后血管超聲或CT血管造影（CTA）顯示不同水平節(jié)段性狹窄或阻塞病變;③踝肱指數(shù)（ABI）< 0.9;④有6個(gè)月以上的門(mén)診隨訪記錄[7]。排除下肢動(dòng)脈廣泛閉塞病變不適合接受血管重建手術(shù)治療、急性缺血、2周內(nèi)有嚴(yán)重出血事件、合并嚴(yán)重心肺功能不全無(wú)法接受手術(shù)的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署血運(yùn)重建手術(shù)知情同意書(shū)并符合通塞脈片用藥適應(yīng)證。根據(jù)患者術(shù)后是否服用通塞脈片分為2組，對(duì)照組患者介入術(shù)后接受抗血小板藥物治療，觀察組患者則在抗血小板藥物基礎(chǔ)上加用通塞脈片。

二、方 法

1. 術(shù)前內(nèi)科治療

所有糖尿病下肢動(dòng)脈病變患者入院后均行空腹血糖、GHbA1c、LDL-C、ABI、下肢動(dòng)脈CTA檢查，接受控制血糖、血壓、血脂、抗血小板或抗凝、改善循環(huán)、抗感染等藥物治療。合并足部潰瘍傷口者術(shù)前以換藥為主，根據(jù)需要在下肢動(dòng)脈介入術(shù)后接受手術(shù)清創(chuàng)和引流。當(dāng)壞死不可避免、感染無(wú)法控制時(shí)，根據(jù)壞死范圍和功能評(píng)估選擇最低平面的截肢（趾）術(shù)。

2. 手術(shù)治療

根據(jù)CTA結(jié)果以及足部潰瘍部位制定手術(shù)方案。手術(shù)在局部麻醉下進(jìn)行，對(duì)側(cè)或同側(cè)股動(dòng)脈入路，全身肝素化后，開(kāi)通病變側(cè)下肢髂動(dòng)脈-股動(dòng)脈-腘動(dòng)脈-膝下動(dòng)脈（脛前動(dòng)脈/脛后動(dòng)脈/腓動(dòng)脈）。髂動(dòng)脈和股腘動(dòng)脈病變首先采取普通球囊擴(kuò)張成形，或輔助使用藥物涂層球囊（AcoArt Orchid，先瑞達(dá)）、經(jīng)皮血栓抽吸導(dǎo)管（Rotarex，Straub）或經(jīng)皮斑塊切除導(dǎo)管（TurboHawk，EV3），對(duì)于球囊處理后殘余狹窄> 30%或存在血流限制性?shī)A層形成的病變可采取補(bǔ)救性支架植入術(shù)。膝下動(dòng)脈的處理：首先根據(jù)Angiosome理念確定靶血管，開(kāi)通血管后僅采用直徑2.0 ～ 3.0 mm普通球囊擴(kuò)張成形，建立直達(dá)足部的直接血流。手術(shù)成功定義為髂動(dòng)脈和股腘動(dòng)脈開(kāi)通，并建立了至少1根有直接血流到達(dá)足部的膝下動(dòng)脈。

3. 術(shù)后處理

所有患者術(shù)后常規(guī)接受雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d）至少6個(gè)月，6個(gè)月后改單藥抗血小板（阿司匹林100 mg/d）。觀察組患者加用通塞脈片每日3次，每次1.75 g（5片）。所有患者術(shù)后繼續(xù)個(gè)體化控制血糖、血壓、血脂方案，其中血糖控制目標(biāo)GHbA1c≤8%;血壓控制目標(biāo) ≤130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）;血脂控制目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C≤1.81 mmol/L[8]。

三、療效評(píng)價(jià)和隨訪

主要研究指標(biāo)為6個(gè)月截肢和臨床癥狀驅(qū)動(dòng)的靶血管再血管化（CD-TVR）。截肢分為大截肢和小截肢，大截肢指踝關(guān)節(jié)以上截肢，包括膝下截肢和膝上截肢;小截肢指踝關(guān)節(jié)以下的截肢，包括截趾、足中段截肢術(shù)等。CD-TVR指因靶血管再狹窄或閉塞引起足部缺血加重、潰瘍愈合不佳而需接受二次血管重建手術(shù)。次要研究指標(biāo)為全因死亡率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料中，滿足正態(tài)分布資料用表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);非正態(tài)分布資料用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較使用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（率）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)< 5的格子較多者使用Fisher確切概率法。雙側(cè)檢驗(yàn)P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、觀察組與對(duì)照組糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞患者的基線資料比較

2組患者的性別構(gòu)成、年齡、合并癥[高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。、糖尿病足潰瘍Wagner分級(jí)、空腹血糖、GHbA1c、LDL-C、ABI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。觀察組術(shù)前血清肌酐低于對(duì)照組（P < 0.05），見(jiàn)表1。

二、觀察組與對(duì)照組糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞患者的手術(shù)結(jié)果比較

總體手術(shù)成功率94%（73/78），其中觀察組42例患者中手術(shù)成功40例（95%）、行補(bǔ)救性支架植入2例（5%）、開(kāi)通膝下動(dòng)脈1（1，2）支，對(duì)照組36例患者中手術(shù)成功33例（92%）、行補(bǔ)救性支架植入2例（6%）、開(kāi)通膝下動(dòng)脈1（1，2）支。2組的手術(shù)成功率（P = 0.657）、補(bǔ)救性支架植入率（P = 1.000）、開(kāi)通的膝下動(dòng)脈支數(shù)（Z = 0.874，P = 0.382）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、觀察組與對(duì)照組糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞患者的術(shù)后隨訪結(jié)果比較

術(shù)后6個(gè)月時(shí)，觀察組2例（5%）患者分別死于心肌梗死和腦梗死，對(duì)照組1例（3%）患者死于心肌梗死。觀察組保肢率81%，其中2例患者需要經(jīng)小腿大截肢（5%），6例小截肢（14%），CD-TVR率為17%;對(duì)照組保肢率為67%，均為小截肢（33%），CD-TVR率為14%。2組患者總體保肢率、大截肢率、CD-TVR和全因死亡率相近（P均> 0.05）。觀察組患者小截肢率低于對(duì)照組（P < 0.05），見(jiàn)表2。

四、術(shù)前腎功能校正后觀察組與對(duì)照組糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞患者的小截肢率分析

由于2組患者的基線血清肌酐比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），故對(duì)術(shù)前腎功能情況進(jìn)行校正，根據(jù)我院血清肌酐參考水平，以血清肌酐106 μmol/L（男性）和97 μmol/L（女性）為閾值，把患者分為正常腎功能和腎功能不全2層進(jìn)行分層分析。對(duì)于腎功能正常的患者，觀察組27例中小截肢3例（11%），對(duì)照組23例中小截肢8例（35%），觀察組腎功能正?；颊叩男〗刂l(fā)生率低于對(duì)照組腎功能正?；颊撸é? = 4.056，P = 0.044）。對(duì)于腎功能不全患者，觀察組15例中小截肢3例（20%），對(duì)照組13例中小截肢4例（31%），2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.671）。

討論

糖尿病足是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是和平時(shí)期非創(chuàng)傷性截肢最主要的原因，極大增加了社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。研究顯示，2015年美國(guó)糖尿病患者截肢率高達(dá)462/100 000。按我國(guó)糖尿病患者總數(shù)估計(jì)1.29億計(jì)算，每年有高達(dá)60萬(wàn)的糖尿病足患者面臨截肢風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，減少截肢發(fā)生對(duì)改善糖尿病足患者預(yù)后至關(guān)重要。下肢動(dòng)脈介入術(shù)有助于增加糖尿病足患者足部血運(yùn)，促進(jìn)缺血潰瘍部位炎癥吸收和組織修復(fù)，但介入術(shù)后仍然面臨著缺血再灌注損傷、預(yù)防再狹窄等亟須解決的問(wèn)題，需要術(shù)后合理的藥物治療提高保肢率。本研究顯示，通塞脈片聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療，可以降低糖尿病足尤其是腎功能正常的CLI患者下肢介入術(shù)后小截肢率，但對(duì)下肢介入術(shù)后CD-TVR未見(jiàn)明顯影響。

通塞脈片是一種中藥復(fù)方制劑，主要成分包括黃芪、黨參、當(dāng)歸、石斛、金銀花、玄參、牛膝和甘草8味藥材，中醫(yī)理論認(rèn)為可以培補(bǔ)氣血、養(yǎng)陰清熱、活血化淤、通經(jīng)活絡(luò)，適用于血栓閉塞性脈管炎的毒熱證[10]。研究顯示，其對(duì)血栓閉塞性脈管炎療效良好，臨床治愈和顯效率達(dá)93%，總有效率為97%[11]。本研究觀察通塞脈片用于慢性CLI的合并糖尿病及下肢動(dòng)脈閉塞而需要接受手術(shù)的患者。這部分CLI患者由于術(shù)前缺血程度重，在介入術(shù)后往往面臨缺血再灌注的打擊，不利于癥狀改善和創(chuàng)面愈合，使用通塞脈片有益氣活血、減輕組織水腫、促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用。

本研究提示，通塞脈片用于糖尿病足下肢動(dòng)脈介入術(shù)后患者，可以促進(jìn)足部潰瘍傷口愈合，降低術(shù)后小截肢的發(fā)生。其可能的作用機(jī)制包括：①改善組織微循環(huán)灌注。研究發(fā)現(xiàn)西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合通塞脈片治療糖尿病合并腦梗死患者，可以降低全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平以及紅細(xì)胞聚集指數(shù)，對(duì)腦梗死的顯效率達(dá)62.2%[12]。通塞脈片也有助于在常規(guī)控制血糖基礎(chǔ)上改善糖尿病視網(wǎng)膜病變，減少眼底微血管瘤、出血點(diǎn)、硬性滲出和棉絨斑病變數(shù)量[13]。②調(diào)節(jié)炎癥、減少炎癥因子釋放。早期研究在大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中發(fā)現(xiàn)，通塞脈片可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，減緩細(xì)胞外基質(zhì)降解，限制炎癥擴(kuò)散[11， 14-15]。③通塞脈片可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加足部血供。楊雨微等[16]在大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中發(fā)現(xiàn)，通塞脈片可以減少外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，降低血管緊張素Ⅱ水平。血管緊張素Ⅱ水平降低有助減少小血管痙攣、維持足部微循環(huán)開(kāi)放。④促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面愈合。郭靜等[17]在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，通塞脈片可以通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝、減輕胰島素抵抗、改善血液流變性，促進(jìn)2型糖尿病足模型大鼠創(chuàng)面潰瘍愈合。⑤治療糖尿病周圍神經(jīng)病變。劉梅等[18]研究發(fā)現(xiàn)，通塞脈片聯(lián)合易帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效顯著，優(yōu)于易帕司他單藥治療，總有效率達(dá)87.1%，治療后神經(jīng)傳遞速度明顯增加。

本研究基于78例糖尿病足介入手術(shù)治療患者的臨床資料，結(jié)果顯示下肢動(dòng)脈介入手術(shù)后使用通塞脈片聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物治療獲得較高的保肢率。糖尿病足的治療是綜合治療，外科改善血運(yùn)手術(shù)、傷口創(chuàng)面處理以及術(shù)后聯(lián)合用藥缺一不可。術(shù)后用藥中，針對(duì)合并癥尤其是血糖的控制尤為重要，抗血小板治療是血管腔內(nèi)治療術(shù)后保持通暢的重要手段。本研究提示通塞脈片用于糖尿病足下肢動(dòng)脈介入術(shù)后治療，可以起到避免小截肢的作用。但由于研究?jī)H基于單中心回顧性研究數(shù)據(jù)，樣本量較少，研究結(jié)果可能存在選擇偏倚;且隨訪時(shí)間較短，觀察指標(biāo)較少，其遠(yuǎn)期效果尚不明確。因此，尚需要更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的多中心前瞻性臨床研究評(píng)價(jià)通塞脈片在糖尿病下肢動(dòng)脈閉塞中的應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2020-08-26）

（本文編輯：林燕薇）