田金?肖雅楠?張騰龍?王潔?金材龍?郭成業(yè)

【摘要】絨毛膜癌是滋養(yǎng)細(xì)胞組織產(chǎn)生的惡性腫瘤。純絨毛膜癌在睪丸中很少見(jiàn)，臨床上，多見(jiàn)青年患者，且常出現(xiàn)與轉(zhuǎn)移擴(kuò)散相關(guān)的癥狀，包括肺轉(zhuǎn)移引起的咯血、腹膜后擴(kuò)散引起的背痛、胃腸道出血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累引起的神經(jīng)癥狀。該文報(bào)告一例46歲睪丸絨毛膜癌患者，以肺轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，患者接受了放射治療、化學(xué)治療和免疫治療，但治療效果差，患者于確診7個(gè)月后死亡。該例患者并非處于睪丸絨毛膜癌的高發(fā)年齡，病情進(jìn)展極快，其診治過(guò)程提示睪丸絨毛膜癌惡性程度高，臨床特征是轉(zhuǎn)移部位出血，患者預(yù)后差。臨床醫(yī)師應(yīng)拓寬診斷思維，提高對(duì)罕見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)水平。

【關(guān)鍵詞】男性;睪丸腫瘤;絨毛膜癌;肺轉(zhuǎn)移;滋養(yǎng)細(xì)胞

Testicular choriocarcinoma： one case report Tian Jin， Xiao Yanan， Zhang Tenglong， Wang Jie， Jin Cailong， Guo Chengye. Department of Oncology， Qingdao Municipal Hospital Affiliated to Qingdao University， Qingdao 266000， China

Corresponding author， Guo Chengye， E-mail： chengye_guo@ qq. com

【Abstract】Choriocarcinoma is a malignant tumor derived from trophoblastic tissues. Pure choriocarcinoma is rarely seen in the testis. In clinical practice， it is more common in young patients， often manifested with symptoms related to metastasis and diffusion including hemoptysis caused by lung metastasis， back pain caused by retroperitoneal diffusion， gastrointestinal bleeding and neurological symptoms caused by central nervous system involvement. In this article， 1 male patient with pure testicular choriocarcinoma was reported. The initial symptom was lung metastasis. The patient received radiotherapy， chemotherapy and immunotherapy， but the treatment effect was poor. The patient died at 7 months after diagnosis. This patient was not aged in a high-risk period of testicular choriocarcinoma. The disease progressed at an extremely rapid speed. The diagnosis and treatment prompt that testicular choriocarcinoma is highly malignant， which is manifested with bleeding at the metastasis site and poor prognosis. Clinicians should broaden diagnostic thinking and deepen the understanding of this rare disease.

【Key words】Male;Testicular tumor;Choriocarcinoma;Lung metastasis;Trophoblast

絨毛膜癌占睪丸腫瘤的不到2%，睪丸絨毛膜癌在臨床是非常罕見(jiàn)的，容易誤診。單純性絨毛膜癌由于腫瘤細(xì)胞在早期經(jīng)血行播散，多以肺和腦為靶器官，患者預(yù)后較差。筆者近年收治一例睪丸絨毛膜癌患者，患者為46歲男性，以咳痰帶血絲為首發(fā)表現(xiàn)入院，經(jīng)病理活組織檢查（活檢）及免疫組織化學(xué)染色檢查（免疫組化）證實(shí)為純絨毛膜癌，為提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，現(xiàn)將該例患者的診治過(guò)程總結(jié)報(bào)告如下。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者男，46歲。2018年10月17日因查體發(fā)現(xiàn)肺占位3 d收入院。入院前3 d患者因“痰中帶血絲”在即墨區(qū)第二人民醫(yī)院行胸部CT檢查，結(jié)果示雙肺轉(zhuǎn)移瘤并肺內(nèi)感染，患者無(wú)胸痛、胸悶，無(wú)明顯黃痰及發(fā)熱盜汗史，未行治療，后至青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院胸外科就診，門(mén)診擬“雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)”收入院?；颊咂剿亟】禒顩r良好，有先天右側(cè)隱睪病史和肩周炎病史20年，無(wú)高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?，無(wú)外傷史，無(wú)肝炎、肺結(jié)核、瘧疾、細(xì)菌性痢疾等傳染病史。7年前行“疝氣”手術(shù)，無(wú)輸血史，接種史隨當(dāng)?shù)亍o(wú)藥物過(guò)敏史。吸煙史10余年，未戒煙。無(wú)飲酒嗜好。父母已故，具體原因不詳。家族中無(wú)同類(lèi)患者，無(wú)家族遺傳病史。

入院體格檢查：體溫36.8℃，脈搏75次/分，呼吸20次/分，血壓125/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。胸廓無(wú)畸形，雙側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱(chēng)，語(yǔ)顫無(wú)增強(qiáng)及減弱，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音?；颊哂覀?cè)睪丸缺如，皮溫正常，未觸及明顯包塊或異常波動(dòng)感。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī)示血紅蛋白 58.0 g/L，紅細(xì)胞1.8×109/L，白細(xì)胞9.0×109/L，血小板475×109/L。CRP 5.67 mg/L?？偰懠t素19.3 μmol/L，白蛋白44.24 g/L。血清肌酐64.69 μmol/L。甲胎蛋白、癌抗原125、癌抗原153、糖鏈抗原199、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗癌相關(guān)抗原（SCC）均在正常范圍內(nèi)。癌胚抗原4.50 μg/L?？扇苄约?xì)胞角蛋白19片段4.93 μg/L?？菇Y(jié)核抗體（-）。全胸腹部增強(qiáng)CT重建掃描：考慮小腸惡性間質(zhì)瘤并雙肺、肝及右腎多發(fā)轉(zhuǎn)移，見(jiàn)圖1。

三、診治過(guò)程

10月26日予患者全身麻醉，行胸腔鏡下肺楔形切除術(shù)+胸膜粘連松解術(shù)+肋間神經(jīng)阻滯治療，術(shù)中病理活檢結(jié)果：見(jiàn)低分化癌，傾向低分化鱗癌。石蠟病理活檢結(jié)果提示右下葉肺內(nèi)絨毛膜癌組織浸潤(rùn)，可見(jiàn)細(xì)胞滋養(yǎng)層和合胞體滋養(yǎng)層。免疫組化：β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG，+），角蛋白5/6（CK5/6，-），P63（部分+），P40（部分+），細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67 （80%+），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1，-），NapsinA（-），成框基因8編碼的轉(zhuǎn)錄因子（PAX-8，-），癌胚抗原（-），CK7（+），NSE（-），CK（+），見(jiàn)圖2。

術(shù)后患者恢復(fù)良好。根據(jù)患者病理結(jié)果、免疫組化及先天隱睪病史，診斷為單純睪丸絨毛膜癌肺轉(zhuǎn)移。由于患者入院時(shí)無(wú)睪丸癌相關(guān)臨床表現(xiàn)，未行盆腔部位影像學(xué)檢查及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢查。11月5日患者轉(zhuǎn)至腫瘤科進(jìn)行內(nèi)科綜合治療。因其入院時(shí)存在重度貧血，給予輸血治療，待一般狀況改善后于11月13日開(kāi)始化學(xué)治療，方案為長(zhǎng)春新堿（第1日2 mg）+替吉奧（第1 ～ 7日40 mg每日2次、第8 ～ 14日50 mg每日2次）。第2周期化學(xué)治療入院時(shí)影像學(xué)復(fù)查提示肝轉(zhuǎn)移病灶較前增大，12月5日嘗試給予第2周期化學(xué)治療，方案為長(zhǎng)春新堿（第1日2 mg）+替吉奧（第1 ～ 14日60 mg每日2次）+放線(xiàn)菌素D（第6 ～ 18日3 mg/d）?；瘜W(xué)治療2個(gè)周期后復(fù)查顱腦CT提示顱腦轉(zhuǎn)移，見(jiàn)圖3。

因病情進(jìn)展，于第3周期更換化學(xué)治療方案為長(zhǎng)春新堿（第1日2 mg） +依托泊苷（第1 ～ 5日0.1 g/d）+放線(xiàn)菌素D（第1 ～ 5日0.3 mg/d）+替吉奧（第1 ～ 14日75 mg每日2次）?；颊咭话銧顟B(tài)恢復(fù)后于2019年1月16日至2月12日行全腦放射治療，4000 cGy/20 f，每周5次。由于患者化學(xué)治療不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，2月14日行第4周期減量化學(xué)治療，方案為長(zhǎng)春新堿（第1日2 mg）+依托泊苷（第1 ～ 4日0.1 g/d）+放線(xiàn)菌素D（第1 ～ 4日0.3 mg/d）+替吉奧（第1 ～ 14日75 mg每日2次）。第4周期化學(xué)治療后患者訴腰背部疼痛，復(fù)查腰椎胸椎MRI提示T5椎體轉(zhuǎn)移，見(jiàn)圖4。2月15日至28日針對(duì)胸椎轉(zhuǎn)移行姑息放射治療，30 Gy/10 f，每周5次。3月1日行信迪麗單抗200 mg免疫治療。3月6日行第5周期化學(xué)治療，方案為甲氨蝶呤（第1、5日60 mg/d）+順鉑（第1 ～ 5日35 mg/d）。4月22日行第2次信迪麗單抗200 mg免疫治療。4月24日行第6周期化學(xué)治療，方案為甲氨蝶呤（第1、5日60 mg/d）+順鉑（第1 ～ 5日30 mg/d）。5月19日患者再次入院，入院時(shí)其一般狀態(tài)較差，黑便持續(xù)，貧血無(wú)改善，處于病情終末期，給予輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞治療后仍無(wú)改善，一般狀態(tài)差，因經(jīng)濟(jì)原因家屬放棄進(jìn)一步治療，自動(dòng)出院，隨訪(fǎng)不久后死亡。

討論

睪丸生殖細(xì)胞腫瘤是起源于胚胎性腺中的原始生殖細(xì)胞，在其分化、成熟和移行過(guò)程中形成的一組腫瘤。絨癌則是原始未分化的生殖細(xì)胞向胚外分化的結(jié)果。睪丸中的純絨毛膜癌臨床非常罕見(jiàn)，占睪丸生殖細(xì)胞腫瘤的不到1% （0.19%）。睪丸絨毛膜癌的發(fā)病率為（2 ～ 4）/1000萬(wàn)，占男性惡性腫瘤0.01% ～ 0.02%[1]。男性絨毛膜癌通常發(fā)病年齡為20 ～ 39歲[2]。本例患者為46歲男性，該年齡較少見(jiàn)絨毛膜癌，且為單純絨毛膜癌，沒(méi)有與其他生殖細(xì)胞腫瘤成分混合，較為罕見(jiàn)。

目前睪丸絨毛膜癌的發(fā)病原因尚不清楚，根據(jù)流行病學(xué)分析有多種危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)報(bào)道，隱睪患者發(fā)生絨毛膜癌的概率比睪丸正常者高出20 ～ 40倍[4]。原因不僅在于睪丸本身，可能還與家族遺傳因素、性腺發(fā)育不全、內(nèi)分泌失調(diào)等有關(guān)?；?qū)W研究表明，睪丸腫瘤與12號(hào)染色體短臂異位有關(guān)，p53基因的改變也與睪丸腫瘤的發(fā)生有關(guān)[5]。本文患者有先天右側(cè)隱睪病史，但未進(jìn)一步證實(shí)隱睪與此疾病之間的關(guān)系。睪丸絨毛膜癌發(fā)生于右側(cè)者略多于左側(cè)，與隱睪略多發(fā)生于右側(cè)相吻合。

睪丸絨毛膜癌是最具侵襲性且發(fā)展最快的生殖細(xì)胞腫瘤。在確診時(shí)，大部分病例已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)有記載的睪丸絨毛膜癌僅有10例，7例在發(fā)現(xiàn)時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。由于病灶血管化程度高，患者往往出現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位出血的癥狀[6]。已有報(bào)告遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生在肺、肝、腦和一些不尋常的部位如皮膚、胃、小腸等[1]。好發(fā)轉(zhuǎn)移部位依次是肺（100%）、肝（86%）、胃腸道（71%）、脾、腦和腎上腺（56%）。絨毛膜癌通常在早期經(jīng)血行播散到肺和腦[7]。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的成人患者通常會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作、卒中樣癥狀、精神錯(cuò)亂或咯血，兒童患者偶可引起性早熟，血HCG水平升高，患者也可能表現(xiàn)出高雌激素特征，例如男性乳房女性化。發(fā)生胃轉(zhuǎn)移患者的主要癥狀是黑便和（或）嘔血以及貧血[6]。胃腸道的大多數(shù)轉(zhuǎn)移性病變見(jiàn)于小腸[6]。睪丸絨毛膜癌患者經(jīng)常因轉(zhuǎn)移癥狀就診，包括咯血、黑便、神經(jīng)癥狀、呼吸困難等。本例患者是以痰中帶血為首發(fā)癥狀就診。

睪丸絨毛膜癌的影像學(xué)缺乏可與其他類(lèi)型生殖細(xì)胞腫瘤相鑒別的特征性改變。絨毛膜癌初診確診時(shí)較為困難，多為手術(shù)切除時(shí)獲得標(biāo)本經(jīng)病理確診。由于病例罕見(jiàn)，其治療及隨訪(fǎng)資料有限。絨毛膜癌非常易侵犯血管，可在原發(fā)性腫瘤表現(xiàn)不明顯的情況下發(fā)生廣泛播散，因此絨毛膜癌的預(yù)后較其他睪丸腫瘤差[8]。早期發(fā)現(xiàn)的睪丸純絨毛膜癌，由于全身其他部位轉(zhuǎn)移灶很微小，可行病變側(cè)睪丸切除加以順鉑為主的聯(lián)合化學(xué)治療，有獲得長(zhǎng)期無(wú)瘤生存甚至治愈的可能。轉(zhuǎn)移性絨毛膜癌應(yīng)根據(jù)疾病的進(jìn)展程度進(jìn)行個(gè)體化治療[9]。對(duì)于早期就出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的睪丸絨毛膜癌，僅能采用以化學(xué)治療為主的綜合治療措施。化學(xué)治療后是否需要切除轉(zhuǎn)移灶，文獻(xiàn)報(bào)道不一致，有學(xué)者認(rèn)為必須盡可能切除殘余病灶[10]。但也有學(xué)者認(rèn)為沒(méi)必要切除，絨毛膜癌容易全身多處轉(zhuǎn)移，很難做到無(wú)瘤生存[11]。HCG的血清水平可用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。根據(jù)國(guó)際生殖細(xì)胞癌癥合作組織指南，患者HCG水平高于50 000 U/L將被認(rèn)定為預(yù)后不良。本例遺憾之處在于治療期間未檢測(cè)血HCG水平。該患者CT報(bào)告顯示小腸惡性間質(zhì)瘤，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及該疾病特點(diǎn)，我們懷疑小腸部位腫瘤為轉(zhuǎn)移瘤，因患者病情進(jìn)展迅速，且一般狀態(tài)較差，只能行姑息治療手段，并且患者家屬未同意進(jìn)一步穿刺取得活檢證實(shí)。此患者從發(fā)現(xiàn)患病到死亡大約經(jīng)歷了7個(gè)月，一直有痰中帶血、消化道慢性失血，貧血嚴(yán)重，需間斷性輸血治療，這正驗(yàn)證了該病的臨床特征是轉(zhuǎn)移部位出血。

綜上所述，睪丸絨毛膜癌的惡性程度高，病程進(jìn)展極快，臨床特征是轉(zhuǎn)移部位出血，預(yù)后差。臨床醫(yī)師應(yīng)拓寬診斷思維，提高對(duì)罕見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)水平。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-12-28）

（本文編輯：林燕薇）