湯海燕

多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）是一種散發(fā)的大多30 歲以上起病的神經(jīng)退行性疾病，臨床少見且致命，進(jìn)展較快[1]。MSA 在大于50 歲人群中平均發(fā)病率為1.9～4.4/10 萬人，平均發(fā)病年齡為54～61 歲[2]，平均生存年限約為8～10 年[3]。該病主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙、帕金森癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)及錐體束征。臨床表型分為以帕金森癥狀為主的多系統(tǒng)萎縮-帕金森綜合征型（MSA-P）及小腦性共濟(jì)失調(diào)為主的多系統(tǒng)萎縮-小腦型（MSA-C）[4]。其病理特征為少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)以α-突觸核蛋白異常積聚體為核心成分的嗜酸性Lewy 包涵體，此為確診MSA 的依據(jù)[5]。MSA-P 型雖比帕金森?。≒arkinson's disease，PD）發(fā)展快，且對多巴胺能藥物反應(yīng)較差，但臨床診斷初期，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師仍然會存在困惑和誤診?，F(xiàn)回顧性分析2018 年—2020 年浙江省湖州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的3 例MSA-P 型患者，著重于直立性低血壓這一重要臨床特征，為臨床提供診治借鑒。

1 臨床資料

病例1男性，74 歲，文盲，因“行動遲緩4 年余”于2018 年7 月首次入院。2014 年患者逐漸出現(xiàn)行動遲緩，雙側(cè)起病，無明顯肢體震顫，伴嗅覺減退、便秘，2015 年無明顯誘因下出現(xiàn)頸部前屈，未發(fā)現(xiàn)明顯骨科病因，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“PD”予以多巴絲肼及普拉克索片口服，行動遲緩略有好轉(zhuǎn)，頸部前屈無改善。入院查體：面具臉，頸部屈曲，臥位血壓148/68mmHg（1mmHg=0.133kPa），立位1min 及3min 血壓分別為150/70mmHg 及147/65mmHg。無眼震，口齒清，四肢及頸部肌張力增高，肌力正常，雙側(cè)巴氏征陰性，對指及握拳動作減慢，踏地運(yùn)動減慢，左側(cè)明顯。美多巴負(fù)荷試驗：用藥前統(tǒng)一帕金森病評定量表第Ⅲ部分（UPDRS-Ⅲ）評分50 分，口服1 片多巴絲肼后1h 評分38 分，改善24%。頭顱MR 示：（1）右側(cè)顳葉軟化灶；（2）老年腦、腦白質(zhì)區(qū)散在脫髓鞘改變（見圖1A-1C）。超聲提示膀胱殘余尿量約119mL，前列腺大小正常，診斷仍考慮“PD”。繼續(xù)多巴絲肼125mg 三餐前1h 及普拉克索0.25mg 每天3 次口服，加用金剛烷胺0.1g 早、中及卡左雙多巴控釋片250mg 每天2 次口服，行動遲緩有所改善于1 周后出院。2019 年8 月患者因“反復(fù)跌倒半年”再次入院。查體：臥位血壓168/78mmHg，立位1min 及3min 血壓分別為110/50mmHg 及89/42mmHg。頸部前屈，無寬基步態(tài)。入院后發(fā)現(xiàn)患者反復(fù)餐后暈厥，呼之不應(yīng)，餐后坐位血壓低至50/30mmHg，臥位休息后立即好轉(zhuǎn)。復(fù)查頭顱MR 影像同前，超聲提示膀胱殘余尿量約258mL，簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評分[6]（MMSE 根據(jù)文化程度，文盲＜17 分，小學(xué)文化程度評分＜21 分，中學(xué)及以上文化程度評分＜24 分，認(rèn)為存在認(rèn)知障礙）15 分。診斷修正為“MSA-P”，因直立性低血壓停用金剛烷胺及普拉克索，給予鹽酸米多君片（規(guī)格：2.5mg/片）早中口服。醫(yī)囑勿飽餐，餐后臥床休息，抬高頭部，站立行走時彈力襪穿著，但米多君口服效果不佳，短期使用激素略有改善。出院治療方案為：多巴絲肼片125mg每天4 次，屈昔多芭片0.1g 每天2 次，米多君片5mg每天3 次。期間患者未于門診隨訪，后期電話隨訪患者已于2019 年10 月跌倒后死亡。

病例2男性，76 歲，文化程度中學(xué)。因“行動遲緩伴肢體抖動3 年”于2018 年8 月入院。左上肢抖動起病，下肢行走略有拖步，伴頭暈、嗅覺減退、便秘及夢話、拳打腳踢及墜床。2018 年4 月就診本院門診考慮“PD”，予以多巴絲肼及吡貝地爾緩釋片口服，肢體抖動及行動遲緩稍好轉(zhuǎn)，但仍有反復(fù)頭暈，思睡，有時跌倒發(fā)作伴意識不清，故停用吡貝地爾緩釋片并住院。既往有高血壓及抑郁病史。入院查體：神志清，臥位血壓197/98mmHg，立位1min 123/66mmHg立位3min 119/65mmHg，語音低沉，右上肢及雙下肢肌張力偏高，巴氏征陰性，左上肢靜止性震顫，右上肢連帶動作減少，小腦體征陰性。B 超：殘余尿量約30mL，頭顱MR 示：老年腦改變（見圖2A-2C），MMSE 評分28 分。監(jiān)測最高血壓196/89mmHg（臥位），最低血壓64/37mmHg（站立位）。故入院后予以減量美多巴，加用米多君小劑量口服，兼予非藥物治療。出院時患者頭暈情況好轉(zhuǎn)，診斷：MSA-P。門診隨訪中患者仍反復(fù)出現(xiàn)直立性低血壓導(dǎo)致暈厥、跌倒，曾發(fā)生股骨頸骨折，予以米多君加量為5mg 每天3次口服，直立性低血壓有所好轉(zhuǎn)。

圖1 病例1 頭顱MR

圖2 病例2 頭顱MR

病例3男性，66 歲，文化程度中學(xué)?！暗脱獕骸?年，因“行動遲緩2 年，加重2 周”于2020 年3 月擬診“PD”住院。伴嗅覺減退，便秘，夜間偶有陣發(fā)性喊叫。查體：臥位血壓170/96mmHg，立位1min 133/77mmHg，立位3min 115/73mmHg，面具臉，左下肢偶有靜止性震顫；頸部肌張力適中，四肢肌張力增高，巴氏征陰性；對指及握拳動作減慢，踏地運(yùn)動減慢，左側(cè)明顯；小腦體征陰性。頭顱MR：無殊（見圖3A-3B），B 超膀胱內(nèi)未見明顯殘余尿，MMSE 20 分（中學(xué)），肛門括約肌肌電圖提示神經(jīng)源性損害可能。出院診斷為“MSA-P，認(rèn)知功能障礙”予以多巴絲肼片125mg 三餐前1h 及多奈哌齊片5mg 每天1 次口服，患者行動遲緩好轉(zhuǎn)。門診隨訪過程：2020 年4 月患者反復(fù)頭昏，非藥物治療無效。2020 年5 月因站立位暈厥跌倒致頭皮血腫再次復(fù)診，發(fā)作時血壓60/40mmHg。予加用米多君片小劑量口服；2020 年7 月復(fù)診時患者已使用米多君2.5mg 每天3 次，但行走時仍反復(fù)頭暈，予以加量米多君為5mg-5mg-2.5mg早-中-下午口服，后期家屬代診患者頭暈明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

分析3 個病例的共性：均以帕金森癥狀首發(fā)；均存在嚴(yán)重的直立性低血壓，導(dǎo)致暈厥、跌倒，存在致死性風(fēng)險；均有嗅覺減退和便秘；頭顱MR 均未提示典型小腦腦干萎縮；最初均被誤診為PD。

圖3 病例3 頭顱MR

根據(jù)2008 年Gilman 等[5]第2 版診斷標(biāo)準(zhǔn)，MSA診斷基于自主神經(jīng)障礙、帕金森綜合征、小腦功能障礙和錐體束損害四種功能障礙的組合及其嚴(yán)重程度，分為“可能的”“很可能的”和“確診的”三個等級。本文3 例患者均有左旋多巴反應(yīng)不良的帕金森綜合征表現(xiàn)（行動遲緩、肌強(qiáng)直），其中2 例早期對左旋多巴有一定療效，后期效果均不佳。專家認(rèn)為發(fā)病年齡早于49 歲的MSA 患者早期對左旋多巴反應(yīng)良好，臨床中卻有大約2/3 的MSA 患者對左旋多巴有反應(yīng)，但療效持續(xù)時間不長[7]。另外，3 例患者均無明顯小腦功能障礙，包括小腦性寬基步態(tài)、構(gòu)音障礙及眼震等。但3 例患者均在發(fā)病5 年內(nèi)即已出現(xiàn)典型且嚴(yán)重的直立性低血壓（表現(xiàn)仰臥位至直立位3min 內(nèi)收縮壓下降超過30mmHg 且舒張壓下降超過15mmHg）。例1 尚有明顯的尿潴留（膀胱殘余尿達(dá)到258mL 且無法用前列腺增生等原因解釋）。綜上分析，3 例患者均為散發(fā)、進(jìn)展性，30 歲以上成年起病，具備左旋多巴反應(yīng)不良性帕金森綜合征，至少存在一項自主神經(jīng)障礙表現(xiàn)—直立性低血壓，故診斷“很可能的MSA-P”依據(jù)充足。但本文3 例患者頭顱MRI 均無明顯小腦、腦干及殼核萎縮，即無T2 加權(quán)像腦橋十字形增高影（十字征）及殼核尾部低信號伴外側(cè)緣裂隙狀高信號（裂隙征）[8]。88.8%MSA-P 可出現(xiàn)殼核裂隙征，但MRI 的異常信號與MSA 病程進(jìn)展相關(guān)，早期MSA 可無特異性影像特點[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)雙側(cè)殼核萎縮在MSA-P 和PD 患者中的比率分別為44.4%和7.7%，殼核萎縮對于鑒別前二者的特異性和敏感性分別為92.3%和44.4%[10]。故雖MSA 異常影像特異性很高，但其敏感性較低。由此，本文3 例患者雖無特征性影像，但并不影響疾病診斷。

早期即出現(xiàn)嚴(yán)重的自主神經(jīng)癥狀是MSA 的典型臨床特征，其中，泌尿系和心血管功能缺損是最常見的自主神經(jīng)障礙[11]。PD 的直立性低血壓即患者由臥位至立位時收縮壓下降＞20mmHg 或舒張壓下降＞10mmHg 且發(fā)病5 年內(nèi)大多不明顯，而MSA 直立性低血壓達(dá)到很可能的診斷標(biāo)準(zhǔn)則是收縮壓下降≥30mmHg 或舒張壓下降≥15mmHg 且多于首診時即已出現(xiàn)[5-6，12-13]。PD 自主神經(jīng)功能障礙主要因交感神經(jīng)節(jié)后纖維攝取能力降低，包括心臟；而MSA 主要是交感神經(jīng)節(jié)前纖維病變，節(jié)后纖維相對完整[1]。此外，MSA 患者還可出現(xiàn)臥位高血壓、餐后低血壓。餐后低血壓[14]是指就餐2h 內(nèi)收縮壓降低≥20mmHg 或餐前收縮壓≥100mmHg，而餐后收縮壓＜90mmHg。本文例1 患者每次餐后暈厥時測量血壓極低，存在嚴(yán)重的餐后低血壓。并且3 例患者使用小劑量米多君后直立性低血壓改善微弱，病例1 跌倒猝死，病例2骨折，病例3 跌倒后頭皮血腫，故非藥物治療和家庭護(hù)理的同時，及時調(diào)整藥物顯得極其重要。

本文3 例患者直立性低血壓除病例2、病例3 早期即出現(xiàn)，病例1 患者發(fā)病早期并不明顯，但該患者第一次住院即有無法用泌尿系解釋的尿潴留，后期直立性低血壓導(dǎo)致暈厥時尿潴留癥狀已明顯加重。Yamamoto 等[15]發(fā)現(xiàn)膀胱殘余尿＞150mL 時對于MSA的鑒別意義更勝于其他尿動力參數(shù)。病例3 患者雖膀胱殘余尿量不多，但肛門括約肌肌電圖已證實患者存在括約肌自主神經(jīng)功能障礙。3 例患者均提示直立性低血壓的出現(xiàn)與尿潴留無必然聯(lián)系，與劉麗等[16]研究結(jié)論一致。但劉麗等[16]認(rèn)為膀胱排空障礙隨病情進(jìn)展而加重，且為MSA 患者預(yù)后不良的因素，故而PD 患者早期出現(xiàn)嚴(yán)重膀胱功能障礙需高度警惕MSA 可能。此外，病例1 患者存在典型的骨科無法解釋的不符合PD 病程的嚴(yán)重頸部前屈，符合MSA 頸部肌張力障礙的特征，為診斷MSA 的支持標(biāo)準(zhǔn)，故排除藥物性因素后需首先懷疑MSA 可能。認(rèn)知障礙非MSA 的常見癥狀，癡呆恰恰是MSA 的不支持標(biāo)準(zhǔn)，但本文2 例患者均有不同程度的認(rèn)知障礙，符合王海鵬等[17]的統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，約32.7%的MSA 患者存在認(rèn)知障礙。

PD 和MSA 同屬于突觸核蛋白病，PD 的α-突觸核蛋白在神經(jīng)元胞體和整個軸突聚集，而MSA 的α-突觸核蛋白卻主要在少突膠質(zhì)細(xì)胞聚集[18]。自主神經(jīng)功能障礙存在于α-突觸核蛋白的所有階段，表現(xiàn)有嗅覺減退、便秘、直立性低血壓及喊叫、墜床等快速眼動睡眠行為障礙癥狀（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）等。尤其是MSA-P 型患者多以帕金森癥狀起病，且存在同PD 的共有特征嗅覺減退、RBD 等，對左旋多巴有短暫敏感性，當(dāng)影像并不符合典型MSA 特征時極易在早期被誤診漏診，此亦為本文3 例患者早期誤診原因。故以自主神經(jīng)功能障礙為落腳點，重視這類患者嚴(yán)重的直立性低血壓、泌尿道功能障礙等對于及時識別MSA 顯得極為重要。本文3 例MSA-P 型病例均為警示病例，神經(jīng)科醫(yī)生在臨床工作中應(yīng)引以為戒，避免漏診誤診及致死性事件發(fā)生。