張東海，馬秀華，剛 君，王 英，趙留莊

(首都醫(yī)科大學大興醫(yī)院/北京市大興區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會，北京 102600， zhangdonghai58@126.com)

面對新冠肺炎疫情，廣大醫(yī)務(wù)工作者、醫(yī)學科研工作者義無反顧地積極投身到抗疫前線。鑒于新冠肺炎的“突發(fā)性、復(fù)雜性、新穎性、災(zāi)難性、未知性”，多種臨床試驗催生而來。截至2020年3月19日00時00分，共有487項研究者發(fā)起的關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗在中國臨床試驗注冊中心注冊[1]。本文依據(jù)注冊臨床試驗項目的分析，對其科學性、可行性以及醫(yī)學倫理問題進行簡要評價。

1 主要分析數(shù)據(jù)來源及方法

主要分析數(shù)據(jù)來源于中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站：www.chictr.org.cn(更新至北京時間2020年3月19日00時00分)[1]；新冠肺炎實時疫情追蹤分析：https://www.360kuai.com/mob/subject/400?sign=360_3fd3b9d4(截至2020年3月19日00時00分)[2]。根據(jù)在“中國臨床試驗注冊中心-新型冠狀病毒肺炎臨床研究索引”注冊的臨床試驗注冊題目，逐條分析項目注冊單位、注冊題目分類以及研究內(nèi)容與方向等，用Excel表進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床試驗注冊數(shù)量

從2020年1月23日武漢市金銀潭醫(yī)院在中國臨床試驗注冊中心注冊第1項關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗(ChiCTR2000029308)到2020年3月18日湖南省人民醫(yī)院注冊的第487項臨床試驗(ChiCTR2000030941)，截至2020年3月19日00時00分，8周內(nèi)(56天)共有487項關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗在中國臨床試驗注冊中心注冊。以周為單位分段分析487項臨床試驗注冊時間段與注冊量的關(guān)系(見圖1)，可見在第4周、8周有兩個臨床試驗注冊數(shù)量高峰期。

圖1 不同時間段(周)臨床試驗注冊數(shù)量

2.2 按照研究目的對注冊的487項臨床試驗分類

除發(fā)病機理、診斷技術(shù)、流行病學、心理衛(wèi)生、康復(fù)理療5項(共190項)外，大部分研究直接與臨床藥物或醫(yī)療器械干預(yù)相關(guān)(297項)，在流行病學項目類也有3項與臨床藥物(診治研究、預(yù)防用藥)相關(guān),即61.60%的臨床試驗與干預(yù)相關(guān)(見表1)。

表1 注冊臨床試驗項目數(shù)量

2.3 不同地域醫(yī)療科研單位的臨床試驗注冊數(shù)量與地域來源比較

從表2可見，有205個不同級別單位共注冊487項臨床研究項目[1]。分析臨床試驗注冊數(shù)量與地域新冠肺炎確診人數(shù)之間的關(guān)系(見表3)，可見除去臺灣地區(qū)，其他33個省份的醫(yī)療科研單位中有25個在中國臨床試驗注冊中心進行了關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗注冊；有8個省份未見到注冊，其中云南、甘肅與海南確診病例超過100例，其他5個省份確診病例數(shù)均低于100例。確診病例數(shù)均低于100例的省份吉林注冊3項、內(nèi)蒙古注冊1項(蒙藥)。

表2 臨床試驗項目注冊單位級別分析

從表3還可看到，臨床試驗注冊數(shù)量與地域新冠肺炎確診人數(shù)有一定相關(guān)性，但與該地域的醫(yī)療科研單位密集程度也有相關(guān)性。在注冊臨床試驗數(shù)量排名前13位的省份中，確診病例高于500例的11個省份均在列，上海、北京的確診病例人數(shù)排名在10位以后，但臨床試驗注冊數(shù)量排名分別為第4名、第6名。

根據(jù)在“中國臨床試驗注冊中心-新型冠狀病毒肺炎臨床研究索引”[1]注冊的臨床試驗注冊題目資料梳理，有24個省份注冊的臨床試驗中涉及干預(yù)性臨床試驗有300項。按照省份與當?shù)卮_診病例數(shù)[2]理論推算(即可能的最大值)，全國平均每個干預(yù)性臨床試驗最多可納入271例患者。范圍為13～827例。

表3 臨床試驗的注冊數(shù)量地域來源及與該地域新冠肺炎確診病例數(shù)量之間的關(guān)系

2.4 注冊臨床試驗項目分析

第一，診斷技術(shù)研究共39項。其中傳統(tǒng)技術(shù)應(yīng)用14項(超聲技術(shù)應(yīng)用8項，影像學6項)；新興技術(shù)25項 ，包括人工智能數(shù)據(jù)收集6項，基因檢測技術(shù)14項，血清學診斷3項，質(zhì)譜分析技術(shù)應(yīng)用1項，納米鼻及其引申技術(shù)1項 。

第二，醫(yī)療器械干預(yù)研究共26項，包括氣管鏡技術(shù)3項，氫氣吸入方法2項，體外膜肺氧合技術(shù)3項，呼吸機技術(shù)6項，超短波技術(shù)應(yīng)用1項，氣管插管方法研究2項，人工腎及吸附技術(shù)應(yīng)用7項，醫(yī)用三氧自體血療法2項。

第三，流行病學調(diào)查共75項。其中：①臨床流行病學調(diào)查54項，包括不同角度的臨床特征分析、包括隊列研究34項；預(yù)后分析及預(yù)警模型(預(yù)后分析12項；預(yù)警模型8項)；②一般流行病學調(diào)查分析12項：針對健康人群3項，對其他疾病人群健康的影響4項，居民生活品質(zhì)調(diào)查(香港)與疫情對老年人健康的影響各1項；針對醫(yī)護人員3項；③中醫(yī)證候流行病學4項；④預(yù)防研究5項，研究內(nèi)容包括醫(yī)院工作人員預(yù)防性用藥；醫(yī)護感染率及心理健康情況的影響；大學生和護理專業(yè)學生居家運動處方；“胃鏡隔離面罩”防護。

第四，心理衛(wèi)生及相關(guān)調(diào)查研究共38項。其中中醫(yī)心理療法3項(其中2項為同一大單位、不同時間列項、項目名稱相同)；心理狀況調(diào)查30項：針對醫(yī)務(wù)工作者17項、女性月經(jīng)期1項、普通人群6項、大學生3項、普通住院人群3項；患者心理狀態(tài)干預(yù)5項。

第五，康復(fù)及理療技術(shù)應(yīng)用17項，其中肺康復(fù)3項；傳統(tǒng)醫(yī)學及保健繼承應(yīng)用14項(艾灸2項、針灸1項、推拿1項、八段錦1項、太極拳1項、氣功2項、六字訣2項、八段操3項、步行訓(xùn)練1項)。

第六，綜合性治療研究項目19項，其中有3家單位注冊“激素類研究項目”3項(包括治療研究、小劑量應(yīng)用研究、應(yīng)用時機研究)。另有面向非新冠肺炎“感冒患者”的研究1項。

第七，其他藥物應(yīng)用研究共30項。涉及藥物包括硫辛酸注射液(治療周圍神經(jīng)炎)、甘草酸二銨腸溶膠囊(保肝藥)、維生素C、微生態(tài)制劑類、櫞酸鉍鉀膠囊(胃藥)、曲尼司特(抗變態(tài)反應(yīng)藥物)、雙嘧達莫(潘生丁)、吸入用乙酰半胱氨酸溶液(治療濃稠粘液分泌物過多的呼吸道疾病)、來氟米特(免疫調(diào)節(jié)劑)、吡非尼酮(抗肺纖維化藥物,2項)、注射用舒拉明鈉(抗寄生蟲藥物)、可利霉素(抗生素)、鹽酸杰克替尼片(抗腫瘤藥物)，普洛靜(依諾肝素鈉)，烏司他丁(酶抑制劑，2項)、β-葡聚糖益生菌復(fù)合粉、右美托咪定、3%過氧化氫含漱液，大豆水提物(該項撤銷)。

第八，生物制品與血制品研究共59項，其中抗體類21項：恢復(fù)期血漿應(yīng)用10個單位注冊12項，其中：武漢某區(qū)醫(yī)院注冊3項；單克隆抗體研究9個單位注冊9項；血制品22項：干細胞及其制品應(yīng)用研究18個單位注冊17項，其中由醫(yī)療公司注冊的項目4項；臍帶血及其制品應(yīng)用研究5項，其中某健康管理咨詢有限公司申報3項(該公司注冊的6項臨床研究均為生物制品類，均撤項)；其他生物制品16項：各種細胞因子13項：干擾素5項，免疫刺激劑(聚肌胞、滅活分枝桿菌疫苗、基因重組嵌合DC疫苗)3項，不同細胞因子4項，NK細胞1項；抗衰活性凍干粉顆粒1項；抗病毒多肽1項；GD31治療(1項)。

第九，抗病毒藥物治療研究共注冊53項臨床研究，其中：觀察單一抗病毒藥物(包括復(fù)方制劑)療效35項，涉及藥物包括：洛匹那韋/利托那韋(1項)、阿茲夫定片(4項)、特力阿扎維林(2項)、雙氫青蒿素哌喹(1項)、阿比多爾(2項)、法匹拉韋(4項)、磷酸氯喹(11.5項)、羥氯喹(8.5項)、氯喹(1項)；兩種或多種抗病毒藥物聯(lián)合治療5項：洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合恩曲他濱(FTC)/丙酚替諾福韋(1項)，利托那韋聯(lián)合戈諾衛(wèi)(1項)，利托那韋聯(lián)合達諾瑞韋鈉片(1項)，法匹拉韋聯(lián)合巴洛沙韋酯片(1項)，洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合氯喹(1項)；抗病毒藥物之間比較4項：洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、ASC09/利托那韋復(fù)方片等3種藥物比較1項；磷酸氯喹與硫酸羥氯喹比較、洛匹那韋/利托那韋(克力芝)對比巴洛沙韋酯聯(lián)合法匹拉韋、ASC09/利托那韋復(fù)方片比較洛匹那韋/利托那韋各1項；抗病毒與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用8項：洛匹那韋/利托那韋片+喜炎平注射液；利托那韋+ 戈諾衛(wèi)+中西醫(yī)結(jié)合；洛匹那韋/利托那韋+干擾素-α2b；洛匹那韋/利托那韋片或達蘆那韋/考比司他聯(lián)合胸腺肽a1聯(lián)合治療；洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾+重組細胞因子基因衍生蛋白注射液聯(lián)合；抗病毒藥物+Ⅰ型IFN+抑炎因子TFF2；法匹拉韋片聯(lián)合托珠單抗；干擾素聯(lián)合利巴韋林；抗病毒藥物回顧性綜合評價1項。在上述研究中，涉及的抗病毒藥物種類包括：洛匹那韋/利托那韋復(fù)方制劑(10項)、 ASC09/利托那韋復(fù)方片(2項)、達蘆那韋/考比司他復(fù)方制劑(1項)、恩曲他濱(FTC)/丙酚替諾福韋復(fù)方制劑(1項)；單藥臨床研究有13種：磷酸氯喹(12項)，羥氯喹(9項)、法匹拉韋(6項)、阿茲夫定片(4項)、阿比多爾(4項)、利托那韋(3項)、特力阿扎維林(2項)、氯喹(2項)、巴洛沙韋酯片(2項)、戈諾衛(wèi)(2項)、GD31治療(1項)、雙氫青蒿素哌喹(1項)、達諾瑞韋鈉片(1項)。

第十，傳統(tǒng)醫(yī)學研究方面，其中，中西醫(yī)結(jié)合研究共注冊22項；中成藥研究19項，涉及藥物：連花清瘟膠囊、雙黃連、金葉敗毒顆粒、八寶丹、抗病毒顆粒、痰熱清膠囊、金銀花口服液、咳速停糖漿、咳清膠囊、含吐根酊小兒化痰止咳顆粒、香雪抗病毒口服液、五指防冠方、火神顆粒、清瘟敗毒飲、復(fù)方魚腥草合劑、荊銀顆粒、六神丸、復(fù)方魚腥草合劑、固表解毒靈、漢麻膠囊、中成藥活草松茸制劑、鐵皮石斛制劑；固腎定喘丸；銀翹藿樸退熱合劑(新冠2號)、荊防藿樸解毒合劑(新冠3號)；中藥注射劑11項。涉及藥物：血必凈注射液(2項)、喜炎平注射液(2項)、痰熱清注射液、熱毒寧注射液、注射用七葉皂苷鈉、參芪扶正注射液、參附注射液、蟾酥注射液、莪術(shù)油注射液；共注冊48項中醫(yī)藥臨床研究，涉及中藥預(yù)防、心理干預(yù)、生存質(zhì)量、康復(fù)等多個方面；蒙藥研究1項。

2.5 撤銷項目

被撤銷項目共44項(占注冊項目的9.0%)。

按地域分類，廣東13項(注冊56項)，湖北7項(注冊145項)，重慶7項(注冊12項，撤銷率58.3%)，貴州5項(注冊7項，撤銷率71.42%)，陜西6項(注冊8項，撤銷率75.00%)，江蘇3項(注冊12項，撤銷率25.00%)，江西1項(注冊10項)，安徽1項(注冊10項)，黑龍江1項(注冊5項)。

按項目分類，醫(yī)療器械干預(yù)(2項)、抗病毒治療藥物觀察(8項)、生物制劑(9項)、托珠單抗+丙種球蛋白+人工腎聯(lián)合研究(1項)、臨床流行病學(5項)、其他藥物(維生素C、大豆水提物、火神顆粒、復(fù)方魚腥草、蟾酥注射液)、中醫(yī)藥(2項)、心理衛(wèi)生(5項)、診斷學(3項)；另有發(fā)病機理、理療(八段錦)，等。按單位級別，縣級項目4個、市級8個、公司類7個、省級25個。

2.6 涉及預(yù)防用藥的9項臨床研究項目(見表4)

表4 涉及預(yù)防用藥的9項臨床研究項目

3 項目分析

3.1 面對疫情積極開展多方面科學研究

從2020年1月23日00時00分到2020年3月19日00時00分共有1645項臨床試驗注冊，其中 29.60%(487/1645)是關(guān)于新冠肺炎的研究。56天分為8周，臨床試驗注冊的出現(xiàn)第4周(101項)與第8周(102項)兩個高峰。提示廣大醫(yī)務(wù)工作者面對新冠肺炎這一突發(fā)疫情，在投身抗擊新冠肺炎第一線、積極開展臨床治療搶救工作的同時，也展開了針對新冠肺炎的相關(guān)的科學探索與臨床研究(第一個注冊高峰)；隨之進入對科學問題的整理、總結(jié)階段(第二個注冊高峰)。

有些注冊項目貼近臨床、科學性也較高，如，①診斷技術(shù)研究類，從注冊項目題目看，該類研究整體上具備科學性、可行性，部分項目同時具備新穎性，比較規(guī)范；②醫(yī)療器械干預(yù)研究類，除個別技術(shù)，基本貼近《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[3]推薦技術(shù)。這可能與項目要求技術(shù)基數(shù)較高、貼近臨床需要相關(guān)。若縱觀第3～7版診療方案，也可以看到部分早期的研究內(nèi)容漸次納入了新版診療方案之中。如連續(xù)性腎替代治療、血液凈化治療(包括血漿置換、吸附、灌流、血液/血漿濾過)、康復(fù)者血漿治療、托珠單抗等。

有些注冊項目也反映了我國醫(yī)務(wù)工作者思維方式的轉(zhuǎn)變。在一般流行病學調(diào)查中，不僅關(guān)注疾病預(yù)防問題，同時對健康人群、其他疾病人群健康、居民生活品質(zhì)、醫(yī)護人員進行相關(guān)調(diào)查，對不同人群進行了心理衛(wèi)生及相關(guān)調(diào)查、心理狀態(tài)干預(yù)研究。

除了傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學與“中西醫(yī)結(jié)合”方式，有關(guān)中醫(yī)證候流行病學研究、中醫(yī)藥預(yù)防研究、中醫(yī)心理療法類項目也有開展，如中醫(yī)證候流行病學研究，我國古代的傳統(tǒng)醫(yī)學書籍如《溫病條辨》等均有該方面的記載。

3.2 開展臨床研究需要重視的一些問題

注冊項目過多，如，①有25個省份共205個單位注冊487項臨床試驗，其中第4周與第8周均是短短1周時間注冊100項及102項；8周內(nèi)注冊的關(guān)于新冠肺炎的臨床研究占同期注冊臨床試驗的29.64%；確診病例數(shù)低于300例的18個省份有10個注冊臨床試驗(由于全國支援武漢，這些臨床試驗的實施地域并非均在注冊單位所在地)；②在注冊的487項臨床試驗中涉及干預(yù)性研究的有300項。按照全國確診病例數(shù)進行推算(即理論最大值)，每個注冊項目平均最多可納入271例患者。顯然，即使湖北的患者由其他地區(qū)進行臨床研究，但部分研究項目可能會因為觀察對象不足而最終放棄。如有的撤銷研究項目：3種抗病毒藥物(ASC09/利托那韋復(fù)方片、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾)對照研究，從統(tǒng)計學角度，需要的受試者數(shù)量非常大，推測也是“撤銷”的原因之一，這可能也與研究難度較大、難以保證“分中心”充分配合相關(guān)；③本單位集中、重復(fù)注冊項目較多，如有1家單位不同科室共注冊45項研究項目；分別注冊14、16、18項研究項目的有4家單位；分別注冊7～9項研究項目的有6家單位；注冊4～6項的單位有15家；注冊3項的單位有22家；注冊2項的單位有34家。即同一單位內(nèi)部對受試者來源也存在明顯的競爭關(guān)系；④在205個注冊臨床研究的單位中，省級、市級、縣級單位均有注冊；也有研究單位、醫(yī)療公司類單位注冊。有個別縣級單位注冊3項、個別醫(yī)療公司類單位注冊6項(均為血液生物制品)，不清楚受試者來源可否保證。

研究內(nèi)容寬泛，如，①康復(fù)理療技術(shù)項目類，除在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中列出的肺康復(fù)研究，尚有艾灸、針灸、推拿、八段錦、太極拳、氣功、六字訣結(jié)合寬胸理氣手法、八段操、步行訓(xùn)練等；②在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中僅提及注意氮平衡、熱量和微量元素補充、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素。而在涉及其他藥物應(yīng)用研究項目涉及其他藥物20種，包括抗寄生蟲藥物、抗生素、抗腫瘤藥物、大豆水提物(該項撤銷)等；③在18家單位注冊的19項臨床研究項目中涉及19種中成藥。而至《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》發(fā)布，所涉及的中成藥(6種)也僅見到：連花清瘟膠囊、金花清感顆粒、藿香正氣(制劑)、疏風解毒膠囊 (顆粒)、蘇合香丸、安宮牛黃丸；④到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》 發(fā)布，所涉及的中藥注射劑有：血必凈注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液、參脈注射液、參附注射液、醒腦靜注射液、參麥注射液。而此處12家單位注冊的11項臨床研究涉及的藥物還有注射用七葉皂苷鈉、參芪扶正注射液、蟾酥注射液、莪術(shù)油注射液，等；⑤抗病毒藥物治療研究共注冊52項臨床研究，大量項目重復(fù)，包括同一藥物多家單位研究、同一單位內(nèi)注冊內(nèi)容相近(如氯喹類研究項目達23項；利托那韋涉及15項)；研究方式包括單藥研究、聯(lián)合應(yīng)用、相互比較；涉及藥物品種多達17種。而到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》發(fā)布，所涉及抗病毒的藥物僅有α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林、利巴韋林+干擾素、磷酸氯喹、阿比多爾。在撤銷項目中，抗病毒藥物研究涉及8項；⑥涉及預(yù)防用藥的臨床研究項目有9項，除了各種中藥，還包括阿比多爾、羥氯喹(該兩項撤項)。

生物制品與血制品臨床應(yīng)用研究屬于國家嚴格管理的內(nèi)容，但在205個單位注冊的487項臨床試驗中，涉及生物制品與血制品研究共58項，省級、市級、縣級單位均有注冊；也有研究單位、醫(yī)療公司類單位注冊。有家醫(yī)療公司類單位注冊的6項臨床試驗均在此范疇(該單位已將項目全部撤銷)，研究者當時注冊時不知是否考慮了病例來源與相關(guān)規(guī)定。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中治療危重癥患者涉及有托珠單抗與康復(fù)者血漿應(yīng)用。《新冠肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案(試行第二版)》[4]要求輸注劑量為200～500ml (4～5ml/kg)，對血漿采集、制備、防護均有嚴格要求，且限定用于重癥病例。某區(qū)級單位注冊3項“恢復(fù)期血漿臨床治療方案”，不清楚是否考慮到國家相關(guān)規(guī)定、血漿來源等問題。除干擾素外其他如干細胞、臍帶血、各種細胞因子(諸如抗衰活性凍干粉顆粒、重組細胞因子基因衍生蛋白注射等)也有注冊。

截至2020年3月19日00時，共有44項臨床研究項目撤銷，占注冊項目的9.03%。撤銷的項目包括發(fā)病機理(疫苗研制)、臨床流行病學(5項)、3種抗病毒藥物比較與各種抗病毒藥物8項 (其中羥氯喹5項)治療預(yù)防項目等。其中包括4個縣級單位項目、8個市級單位項目、7個公司項目。

4 討論

4.1 與《傳染病暴發(fā)時的倫理問題應(yīng)對指南》相關(guān)的醫(yī)學干預(yù)問題

WHO在2016年發(fā)布的《傳染病暴發(fā)時的倫理問題應(yīng)對指南》[5]中涉及“醫(yī)學干預(yù)”的指引有3項：指引7(醫(yī)學干預(yù)在傳染性疾病的診斷、治療和預(yù)防過程中應(yīng)遵循的原則)，指引8 (傳染病暴發(fā)期間的研究)，指引9(未經(jīng)證實的干預(yù)措施的使用)。其中指引8、指引9與注冊臨床試驗有較密切關(guān)系。根據(jù)指引9對試驗性干預(yù)措施(全稱為“對緊急使用未經(jīng)登記和試驗性干預(yù)措施的監(jiān)測”，MEURI)的定義，這些注冊臨床試驗基本不屬于“緊急使用”。即使“貼近”MEURI，也應(yīng)確保MEURI受到倫理監(jiān)督的機制等。

在《傳染病暴發(fā)時的倫理問題應(yīng)對指南》指引8中強調(diào)的與“注冊臨床試驗”相關(guān)的原則包括：注重當?shù)匮芯繖C構(gòu)的作用，解決當?shù)匮芯總惱韺彶楹涂茖W研究的局限性，提供倫理審查，將研究納入更廣泛的疫情應(yīng)對工作，是否能確保研究不會耗盡與公共衛(wèi)生相關(guān)的關(guān)鍵資源，選擇恰當和有效的研究方法，確保研究的公平性。全國注冊新冠肺炎相關(guān)項目487項(占同期注冊項目的29.64%)，湖北省注冊145項(新冠肺炎發(fā)病最高區(qū)域)，占8周內(nèi)所有注冊臨床試驗的29.77%，加上其他省份注冊、支援省份的注冊項目，提示：當?shù)匮芯繖C構(gòu)的確在發(fā)揮重要作用，一些科研機構(gòu)較密集且承擔支援任務(wù)的區(qū)域(如北京、上海、廣東等)的積極參與也可以解決當?shù)乜茖W研究的局限性，更將研究納入了疫情應(yīng)對工作。但是，如此大量的研究項目，是否會確保研究不會占用與公共衛(wèi)生相關(guān)的關(guān)鍵資源(如增加一線臨床人員的工作壓力)？是否能確保研究的公平性？倫理審查可否嚴格實施？值得深思。

4.2 注冊臨床試驗的科學性、先進性問題

《中華人民共和國藥品管理法(2019)》[6]第二十條規(guī)定：開展藥物臨床試驗，應(yīng)當符合倫理原則，制定臨床試驗方案，經(jīng)倫理委員會審查同意。國家藥監(jiān)局《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》[7]也強調(diào)特別關(guān)注試驗的科學性、安全性、公平性、受試者保護、知情同意文書及知情同意過程、利益沖突等問題?！秱惱砦瘑T會制度與操作規(guī)程》[8]提出，關(guān)于臨床研究的主要倫理問題包括：研究的科學設(shè)計與實施,研究的風險與受益,受試者的招募,知情同意書告知的信息,知情同意的過程,受試者的醫(yī)療和保護,隱私和保密,涉及弱勢群體的研究等。

研究項目的倫理問題，實際上也涉及科學性、先進性、可行性等問題，這也是倫理審查中考慮的問題。一個沒有科學性的研究項目，本身就是對受試者的倫理傷害，就是損害受試者的權(quán)益；一項缺乏先進性、可行性的研究項目，也損害受試者的權(quán)益?？v觀487項注冊臨床試驗，難以厘清研究者在立項時是如何考慮的，但依據(jù)注冊題目，可看到有的項目立項具有一定的隨意性，科學與理論依據(jù)不足，一些過去證實沒有抗病毒作用的藥物也再次出現(xiàn)。

4.3 注冊臨床試驗的可行性問題

受試者來源、能力、精力與科研條件，均與可行性相關(guān)。大量注冊的臨床試驗，僅從受試者來源就有限制，這也可能是后期大量注冊臨床試驗撤銷的原因之一。在倫理審查中，審查者也關(guān)注研究利益沖突問題，一個科室(單位)對同一人群的研究項目不能重復(fù)，即使是患者集中的地區(qū)，也不能無限制地重復(fù)。重復(fù)項目，既影響項目之間的“受試者”來源競爭，浪費寶貴的醫(yī)療和研究資源，也可能使同一受試者“接受”多個項目的研究而受到傷害；同時，大量的臨床試驗也明顯增加了臨床一線人員的負擔。另外，研究能力也決定著項目的可行性，諸多發(fā)病機理、臨床流行病學、診斷學研究項目涉及的研究手段要求較高，并非區(qū)縣級單位可以獨立完成。

4.4 受試者的招募問題

受試者的招募,應(yīng)通過公平分配研究負擔和利益的方式，選擇研究的受試人群。在征得參與研究的知情同意時,如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系,或者可能會被迫表示同意，則醫(yī)生應(yīng)該特別謹慎。在這種情形下,應(yīng)該由一位完全獨立于這種關(guān)系的具有合適資質(zhì)的人員去征得知情同意。2020年1月28日，英國納菲爾德生命倫理委員會發(fā)布《全球衛(wèi)生突發(fā)事件相關(guān)研究的倫理問題》最新報告，提出平等尊重、幫助減輕痛苦和公平三大核心價值[9]，《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》[7]第三十條指出，倫理審查會議應(yīng)特別關(guān)注試驗的科學性、安全性、公平性、受試者保護、知情同意文書及知情同意過程、利益沖突等問題。

對于“新冠肺炎”患者面臨的無特效藥、有病死率、較多人員發(fā)病的情況，患者大多會有配合用藥、試用新藥的積極心態(tài)。此種情況即可以推動醫(yī)學研究者自覺推動開展“藥物臨床試驗”的責任感與使命感，也使開展“藥物臨床試驗”的招募“受試者”的難度降低(這通常難度較大)，這些均促使大量臨床試驗注冊。但是，作為醫(yī)學倫理審查者要注意到：從倫理學定位上可以考慮認定“新冠肺炎”患者為“弱勢群體”，因為其具備了求生欲望強烈、易于誘導(dǎo)、心理壓力較大等特點。因此，不僅僅是對這些臨床研究項目，今后對于類似的研究項目，也要特別注意對受試者做到平等、尊重與公平，強化知情同意、避免誘導(dǎo)。

4.5 涉及生物制品的問題

《中華人民共和國藥品管理法》(2019)[6]第二條規(guī)定：本法所稱藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥、化學藥和生物制品等。

生物制品與血制品臨床應(yīng)用研究屬于國家嚴格管理的內(nèi)容,在《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法(2018)》設(shè)置的“醫(yī)療技術(shù)負面清單”[10]中就有涉及違反倫理技術(shù)的范圍。在涉及生物制品與血制品研究的59項臨床試驗中，省級、市級、縣級單位以及研究單位、醫(yī)療公司類單位均有注冊。除托珠單抗與康復(fù)者血漿、干擾素外，其他如干細胞、臍帶血、各種細胞因子也大量注冊。對于這些注冊項目，機構(gòu)倫理委員會在倫理審查中慎重對待、強化關(guān)注應(yīng)該是非常必要的。

4.6 藥物不良反應(yīng)問題

不傷害原則也是倫理審查關(guān)注的問題，藥物的副作用對受試者也是一種損害。在注冊的藥物中，大量藥物是存在副作用的，如氯喹類、各種抗病毒藥物的副作用均寫在各版新型冠狀病毒肺炎診療方案中，有的藥物特別是中藥注射劑類在《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學工作指導(dǎo)與防控策略專家共識(第1版)》[11]中也提到不良反應(yīng)。有作者指出[12]，在這些注冊的臨床試驗(截至2020年2月23日)中，不乏在近幾年來國家臨床合理用藥管控中因療效不確切或不良反應(yīng)被列入重點管控的品種。各位研究者在設(shè)計臨床試驗方案時對上述問題是否注意到？有研究將氯喹作為暴露后預(yù)防用藥(該項撤銷)，是否僅注重了藥物的治療作用而忽視了藥物不良反應(yīng)？若確如此，則提示立項論證有欠缺。

4.7 研究者機構(gòu)倫理委員會的問題

按照國內(nèi)倫理委員會目前的運行機制，機構(gòu)是倫理審查負責者，各機構(gòu)倫理委員會有責任嚴格履行各階段的審查和監(jiān)管職責[13]。在《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》[7]附件1關(guān)于倫理審查的主要內(nèi)容包括：試驗方案的設(shè)計與實施，試驗符合公認的科學原理，試驗實施過程中的監(jiān)查和稽查計劃；試驗的風險與受益的合理性；受試者的招募與知情同意、醫(yī)療和保護；涉及弱勢群體及特殊疾病人群、特定地區(qū)人群/族群的試驗。《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》[7]第三十條規(guī)定，倫理審查會議應(yīng)特別關(guān)注試驗的科學性、安全性、公平性、受試者保護、知情同意文書及知情同意過程、利益沖突等問題。第三十八條規(guī)定：倫理委員會應(yīng)對所有批準的臨床試驗進行跟蹤審查，直至試驗結(jié)束?！渡婕叭说慕】迪嚓P(guān)研究國際倫理準則(2016版)》[14]準則4(研究中潛在的個體受益和風險)指出：為了使健康研究中施加給參與者的風險得到辯護，研究必須具有社會價值和科學價值。在招募潛在參與者加入研究之前，研究者、申辦方和研究倫理委員會必須確保參與者的風險最小化，并確保潛在參與者的預(yù)期受益和研究的社會價值及科學價值成恰當?shù)谋壤?。研究中潛在的個體受益和風險評估必須經(jīng)過以下兩個步驟：第一步，必須評估每個研究干預(yù)措施或程序所具有的潛在個體受益和風險；第二步，必須對整個研究的總體風險和潛在個體受益進行評估，并使之處于恰當?shù)乃健?/p>

面對如此大范圍的臨床試驗注冊，各個機構(gòu)的倫理委員會面臨的壓力也是巨大的，尤其是那些注冊臨床試驗項目較多的單位。機構(gòu)倫理委員會要在審查形式改變、程序簡練[15]的條件下能夠認真、仔細、負責地開展倫理審查工作，在時間、精力、人力、設(shè)施條件等各個方面均會面臨嚴峻的考驗。更進一步地，各個機構(gòu)倫理委員會如何能對所有批準的臨床試驗進行跟蹤審查，直至試驗結(jié)束，也值得探討及摸索經(jīng)驗。

限于篇幅，本文僅對487項注冊臨床試驗的倫理問題作一簡單描述。短時間內(nèi)大量臨床試驗項目的注冊與開展盡管彰顯了研究人員的高度積極性，但不能因為特殊時期忘記了倫理審查的重要性、嚴肅性。在特殊時期，可以有審查形式的改變、程序的簡練，但不能有實質(zhì)的削弱。對新冠肺炎這些特殊人群更應(yīng)該加以關(guān)注，入組要慎重，要排除誘導(dǎo)入組情況，要注意審查研究方案是否有獨立的“知情同意談話人”，要強化、強調(diào)研究者的責任。要明確告訴研究者，其有義務(wù)保護受試者的權(quán)益和健康、而且是首先負責人[15]。要始終保持嚴謹?shù)目茖W態(tài)度，尊重生命，遵守醫(yī)學倫理準則。

注：本文采用數(shù)據(jù)截至2020年3月18日。到2020年6月16日在中國臨床試驗注冊中心注冊的涉及新冠肺炎的臨床試驗項目達705項；此14周的注冊量分別是42、27、26、16、12、20、12、8、14、10、14、8、9項[1]，注冊高峰未變。