米潔，成華，李洋，李媛，劉家華

(西安市兒童醫(yī)院，陜西西安 710003)

為進(jìn)一步規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用，國家衛(wèi)生計(jì)生委對(duì)2004年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》進(jìn)行修訂，出臺(tái)了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》，新的指導(dǎo)原則又進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了加強(qiáng)抗菌藥物的分級(jí)管理[1]。2017年國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕10號(hào)文件《國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》，要求各醫(yī)療單位對(duì)碳青霉烯類等特殊使用級(jí)抗菌藥物先行實(shí)施專檔管理，定期收集、匯總并進(jìn)行用藥分析，采取針對(duì)性措施，有效控制碳青霉烯類等特殊使用級(jí)抗菌藥物耐藥。

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》(衛(wèi)生部令第84號(hào))，考慮抗菌藥物的安全性、療效、細(xì)菌耐藥性、價(jià)格等因素，對(duì)抗菌藥物實(shí)行分級(jí)管理，即非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)和特殊使用級(jí)。其中特殊使用級(jí)抗菌藥物通常是具有明顯或者嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜隨意使用或需要嚴(yán)格控制使用，避免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥或療效、安全性方面的臨床資料較少或價(jià)格昂貴的抗菌藥物。根據(jù)陜西省衛(wèi)生行政部門統(tǒng)一制定的抗菌藥物分級(jí)管理目錄，西安市兒童醫(yī)院將美羅培南、亞胺培南/西司他丁、萬古霉素、替考拉寧、頭孢吡肟列為特殊使用級(jí)抗菌藥物，并制訂了《特殊管理級(jí)抗菌藥物臨床應(yīng)用制度與使用流程》。自國家開展抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng)以來，我院成立了專門的抗菌藥物點(diǎn)評(píng)小組，現(xiàn)將我院2018年7-12月特殊使用級(jí)抗菌藥物醫(yī)囑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物。

1 資料和方法

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，抽取我院2018年7-12月所有應(yīng)用特殊使用級(jí)抗菌藥物的出院病歷共1 044份，采用Excel軟件對(duì)抗菌藥物醫(yī)囑相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理評(píng)價(jià)指標(biāo)及要求》(國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕42號(hào))，兒童醫(yī)院抗菌藥物使用強(qiáng)度按成人規(guī)定日劑量標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。因此，限定日劑量(defined daily dose，DDD)采用《新編藥物學(xué)》(第16版)推薦的成人平均日劑量。用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)=某藥的用量/相應(yīng)的DDD值。DDDs值越大，提示該藥的使用頻率越高。DDDs具有量的相加性，銷售金額與DDDs越同步越好。據(jù)此評(píng)估用藥水平，分析藥品消費(fèi)結(jié)構(gòu)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為藥品說明書、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》、《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號(hào))、《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32號(hào))、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》(衛(wèi)生部令第84號(hào))、相關(guān)臨床診療指南、《國家抗微生物治療指南》?？咕幬锱R床應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見表1[2]。

表1 抗菌藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 住院患兒特殊使用級(jí)抗菌藥物使用基本情況

2018年7-12月我院出院患兒總數(shù)為33 402例，使用抗菌藥物18 543例，住院患兒抗菌藥物使用率為55.51%，符合國家規(guī)定的臨床抗菌藥物使用率不超過60%的要求。其中使用特殊使用級(jí)抗菌藥物為1 044例(3.13%)。我院特殊使用級(jí)抗菌藥物用藥前會(huì)診率均為100%，特殊使用級(jí)抗菌藥物病原學(xué)送檢率均達(dá)到了國家規(guī)定特殊使用級(jí)抗菌藥物治療前病原學(xué)送檢率>80%的規(guī)定。見表2。

2.2 多重耐藥菌檢出情況

2018年7月至12月我院住院患兒共35 570例，全院各病區(qū)送檢標(biāo)本總數(shù)為33 379份，標(biāo)本數(shù)量最高為新生兒一科2 793份，其次為感染三科2 734份。全院送檢標(biāo)本共檢出細(xì)菌 2 507 株，其中多重耐藥菌212株(8.46%)。腸桿菌科屬共檢出大腸埃希菌291株，分離率在革蘭陰性菌中排名第一，主要分離自外科的膿標(biāo)本，其中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBLs)大腸埃希菌167株，檢出率為57.39%。腸桿菌科屬共檢出肺炎克雷伯菌99株，分離率在革蘭陰性菌中排名第二，主要分離自痰及肺泡灌洗液標(biāo)本，其中ESBLs肺炎克雷伯菌48株，檢出率為48.48%。見表3。

表2 住院患兒特殊級(jí)抗菌藥物使用基本情況

表3 我院多重耐藥菌檢出情況

2.3 特殊使用級(jí)抗菌藥物銷售金額及DDDs

2018年7-12月我院特殊使用級(jí)抗菌藥物銷售金額占抗菌藥物總銷售金額的8.36%，美羅培南銷售金額最高，占所有特殊使用級(jí)抗菌藥物銷售金額的50%以上，見表4。美羅培南的DDDs一直居于首位，其次為亞胺培南/西司他丁，見表5。

表4 特殊使用級(jí)抗菌藥物銷售金額及構(gòu)成比

表5 特殊使用級(jí)抗菌藥物DDDs及排序

2.4 不合理應(yīng)用抗菌藥物類型分析

我院2018年7-12月應(yīng)用特殊使用級(jí)抗菌藥物的出院病歷共1 044份，其中特殊使用級(jí)抗菌藥物不合理病歷共102份，占9.8%。1 044份病歷中不合理特殊使用級(jí)抗菌藥物醫(yī)囑146條，占特殊使用級(jí)抗菌藥物醫(yī)囑總數(shù)的7.8%。我院特殊使用級(jí)抗菌藥物不合理使用情況見表6。

表6 不合理應(yīng)用特殊使用級(jí)抗菌藥物分類

2.5 Ⅰ類切口手術(shù)抗菌藥物預(yù)防使用情況

2018年7-12月我院Ⅰ類切口手術(shù)病歷共3 550份，預(yù)防性使用抗菌藥物的病歷529份，使用率為14.90%，其中特殊使用級(jí)抗菌藥物病歷1份。1例MRSA定植的骨科患兒接受人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后給予萬古霉素至術(shù)后第3天，預(yù)防手術(shù)部位感染。圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用應(yīng)在皮膚、黏膜切開前30～60 min或麻醉開始時(shí)給藥，預(yù)防用藥時(shí)間應(yīng)不超過24 h，過度延長用藥時(shí)間并不能進(jìn)一步提高預(yù)防效果，反而導(dǎo)致耐藥菌感染機(jī)會(huì)增加[5]。Ⅰ類切口手術(shù)中對(duì)某些手術(shù)部位感染會(huì)引起嚴(yán)重后果，若術(shù)前發(fā)現(xiàn)有MRSA定植的可能或該機(jī)構(gòu)MRSA感染發(fā)生率高，可選用萬古霉素、去甲萬古霉素預(yù)防感染，但應(yīng)嚴(yán)格控制用藥持續(xù)時(shí)間。萬古霉素由于輸注較長時(shí)間，應(yīng)在手術(shù)前1～2 h給藥[5]。該例患兒給藥時(shí)機(jī)、療程均不符合要求。

3 不合理用藥分析

3.1 無指征用藥

實(shí)例1，患兒診斷為重癥手足口病，給予美羅培南抗感染，手足口病為腸道病毒感染引起，無需使用抗菌藥物。

實(shí)例2，患兒診斷為普通感冒，其血常規(guī)及炎性指標(biāo)均正常，使用抗菌藥物依據(jù)不充分。普通感冒多由病毒引起，具有自限性，針對(duì)普通感冒應(yīng)以對(duì)癥治療為主，避免繼發(fā)細(xì)菌感染[3]。

3.2 遴選藥物不適宜

實(shí)例3，患兒培養(yǎng)出嗜麥芽窄食單胞菌，給予美羅培南抗感染，嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)美羅培南天然耐藥，應(yīng)選擇頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林鈉/克拉維酸鉀對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌抗菌活性好的藥物[4]。

實(shí)例4，患兒診斷：(1)癲癇；(2)腦膜炎。給予亞胺培南/西司他丁抗感染，該藥會(huì)誘發(fā)癲癇加重，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者不宜應(yīng)用，有指征可應(yīng)用美羅培南[5]。

實(shí)例5，患兒血培養(yǎng)為鶉雞腸球菌，給予萬古霉素抗感染，鶉雞腸球菌對(duì)萬古霉素天然耐藥，應(yīng)選擇替考拉寧治療。

3.3 給藥劑量、頻次不適宜

實(shí)例6，患兒，男，2歲9個(gè)月，體質(zhì)量13 kg。給予注射用替考拉寧，100 mg，qd，靜脈輸液(微量泵)。注射用替考拉寧說明書建議：2月齡到12歲兒童革蘭陽性菌感染，負(fù)荷劑量每12 h按10 mg/kg單次靜脈給藥，重復(fù)給藥3次。維持劑量按6～10 mg/kg單次靜脈給藥，每天 1次。該醫(yī)囑劑量稍小，給藥頻次不適宜，未把握藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)給藥。替考拉寧蛋白結(jié)合率高(90%～95%)，半衰期長，因此該藥使用方法與其他藥物略有不同。最初使用劑量應(yīng)較高，或通過縮短給藥間隔，保證游離的藥物濃度盡快達(dá)到有效水平，發(fā)揮作用。

3.4 藥物聯(lián)用不適宜

實(shí)例7，患兒系腹膜炎，給予美羅培南聯(lián)合甲硝唑抗感染。美羅培南能有效覆蓋產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陽性球菌、ESBLs陽性的革蘭陰性桿菌及厭氧菌，更適用于需氧菌和厭氧菌的混合感染，為腹腔感染的首選用藥[6]。醫(yī)囑聯(lián)用甲硝唑?qū)捬蹙咕V重疊，屬重復(fù)聯(lián)合用藥。

實(shí)例8，碳青霉烯類與丙戊酸聯(lián)用，會(huì)導(dǎo)致丙戊酸的血藥濃度低于有效治療濃度，可能誘發(fā)患者癲癇發(fā)作[5]。

3.5 藥物溶媒、濃度、滴速不適宜

實(shí)例9，患兒給予萬古霉素1 g靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完。短時(shí)間內(nèi)靜脈滴注萬古霉素可導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，促進(jìn)組胺釋放而出現(xiàn)紅人綜合征，嚴(yán)重者可引起喘憋、呼吸困難、低血壓等，應(yīng)注意藥液濃度和靜脈滴注速度，每次靜脈滴注萬古霉素應(yīng)>60 min[7]。文獻(xiàn)報(bào)道[8]，萬古霉素輸注濃度≤5 mg/mL，最大輸注速度≤10 mg/min，滴注時(shí)間≥1 h。

3.6 給藥途徑不適宜

實(shí)例10，1例艱難梭菌偽膜性腸炎患兒，靜脈滴注萬古霉素抗感染治療。文獻(xiàn)[9]報(bào)道，對(duì)于輕、中度艱難梭菌感染，口服甲硝唑。經(jīng)甲硝唑治療無效的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉或病情嚴(yán)重危及生命的重度艱難梭菌感染患者應(yīng)口服萬古霉素，125 mg，每天4次，連續(xù)10 d。因此，該例患兒給藥途徑不適宜。

3.7 其他不合理用藥

其他不合理用藥包括超說明書用藥，給藥時(shí)機(jī)、療程不適宜，會(huì)診記錄不符合要求/會(huì)診專家資質(zhì)不符合規(guī)定，重復(fù)給藥，未根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物，有藥物配伍禁忌或者不良相互作用，越級(jí)用藥等。

實(shí)例11，使用美羅培南后連續(xù)輸注萬古霉素，在延長管內(nèi)出現(xiàn)少量白色渾濁[10]。

實(shí)例12，中級(jí)職稱的醫(yī)師越級(jí)使用抗菌藥物，越級(jí)開具特殊級(jí)抗菌藥物>24 h，其后未及時(shí)補(bǔ)辦手續(xù)。

4 討論

本研究結(jié)果顯示，碳青霉烯類的銷售金額和DDDs在特殊使用級(jí)抗菌藥物中占首位，其中美羅培南的銷售金額百分比>50%。碳青霉烯類抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，作為抗菌藥物的最后一道防線，對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs、染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶(Ampc酶)高度穩(wěn)定，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌以及非發(fā)酵菌(銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌)均表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗菌活性。因此我院對(duì)多重耐藥菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌等引起的重癥感染多選擇碳青霉烯類抗菌藥物。從我院細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)構(gòu)來看，我院培養(yǎng)的革蘭陰性菌占70%，革蘭陽性菌占30%，故碳青霉烯類抗菌藥物作為抗重癥革蘭陰性菌感染的強(qiáng)大武器應(yīng)用最多。我院分離的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌有近50%產(chǎn)ESBLs酶，故對(duì)于重癥感染患者，碳青霉烯類抗菌藥物為首選用藥。在重癥感染患者的治療中，醫(yī)師選擇美羅培南明顯多于選擇亞胺培南/西司他丁。美羅培南對(duì)革蘭陽性菌的效果稍次于亞胺培南，但對(duì)各種革蘭陰性菌的效果均較好，對(duì)厭氧菌、非發(fā)酵菌的效果與亞胺培南相當(dāng)，且該藥的中樞毒性低，胃腸道不良反應(yīng)較少，應(yīng)用更安全[11]。因此，建議醫(yī)師根據(jù)具體情況，選擇恰當(dāng)?shù)奶记嗝瓜╊惪咕幬?，以降低抗菌藥物耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是，碳青霉烯類抗菌藥物也并非萬能藥，MRSA、嗜麥芽窄食單胞菌和屎腸球菌對(duì)其是耐藥的。此外，碳青霉烯類屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，臨床可通過增加給藥劑量、延長輸注時(shí)間、增加給藥頻次提高臨床療效，減少細(xì)菌耐藥，達(dá)到優(yōu)化治療的目的[12]。

糖肽類抗菌藥物抗菌譜較碳青霉烯、第四代頭孢菌素窄，臨床用量較少。其中，萬古霉素的使用量高于替考拉寧，主要是由于替考拉寧蛋白結(jié)合率高，半衰期長，藥物起效慢，價(jià)格昂貴，故不作為MRSA等多重耐藥的革蘭陽性菌感染首選。從藥物組織分布特點(diǎn)來看，替考拉寧在骨、肺組織中的濃度高于萬古霉素，更適用于關(guān)節(jié)和骨組織感染，而萬古霉素在有炎癥時(shí)血腦屏障的穿透力大大提高，更適用于血流感染和腦膜炎治療。替考拉寧說明書顯示重度感染藥物谷濃度應(yīng)達(dá)到15～30 mg/mL，我院尚未開展替考拉寧血藥濃度檢測(cè)，是今后個(gè)體化給藥的重要研究方向。建議臨床選藥時(shí)，結(jié)合藥物血藥濃度檢測(cè)值、藥物組織分布特點(diǎn)以及藥物PK/PD理論合理用藥。

隨著耐藥菌的檢出越來越多，細(xì)菌耐藥情況日益突出，對(duì)前三代頭孢菌素的耐藥性也逐漸上升。第四代頭孢菌素頭孢吡肟對(duì)腸桿菌屬等革蘭陰性菌產(chǎn)生的Ampc酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭陽性菌也有良好的作用。我院多用于多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染、中性粒細(xì)胞減少難治性感染及耐藥肺炎鏈球菌感染。本研究結(jié)果顯示頭孢吡肟的臨床用量次于碳青霉烯類抗菌藥物。此外，細(xì)菌耐藥上升趨勢(shì)應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者的警惕，臨床醫(yī)師在選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果慎重選擇特殊級(jí)抗菌藥物，避免用藥起點(diǎn)過高。對(duì)于病原菌未獲得的重癥感染，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇最適當(dāng)?shù)目咕幬镏陵P(guān)重要。當(dāng)前超級(jí)耐藥細(xì)菌在臨床的分離率居高不下，使臨床在治療感染患者時(shí)，尤其是重癥患者，抗菌藥物偏向于廣譜，且重于聯(lián)合使用，而無指征使用則加重了耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，形成惡性循環(huán)，因此需減少或避免耐藥細(xì)菌的增加，明確抗菌藥物作用機(jī)制，熟悉聯(lián)合應(yīng)用指征。

我院抗菌藥物使用存在一些不合理現(xiàn)象，在開展抗菌藥物專項(xiàng)整治的道路上，還需加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物使用的監(jiān)督和管理。一方面，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師和藥師的合理用藥培訓(xùn)，熟悉抗菌藥物的作用機(jī)理，掌握藥物應(yīng)用指征，避免用藥起點(diǎn)過高。醫(yī)師應(yīng)重視微生物標(biāo)本的采集和運(yùn)送，及時(shí)留取合格標(biāo)本，增加臨床效能高的標(biāo)本送檢率(如血液、腦脊液、胸腹水等無菌體液)，減少臨床效能低的標(biāo)本送檢(如痰、咽拭子、糞便等)[13]。另一方面，建立相應(yīng)的獎(jiǎng)罰機(jī)制，通過行政干預(yù)加大考核力度警示全院抗菌藥物的合理使用。與此同時(shí)，加強(qiáng)醫(yī)院感染管理杜絕多重耐藥菌導(dǎo)致的院內(nèi)感染，可減少特殊級(jí)抗菌藥物的使用和濫用。