楊文，杭永付，謝誠(chéng)

(1.蕪湖市第一人民醫(yī)院，安徽蕪湖 241000；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州 215006)

我國(guó)兒童人口數(shù)量龐大，0～18歲兒童約3億，占總?cè)丝诘?2.48%[1]，但兒童專(zhuān)用藥品缺乏[2]。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育旺盛階段，身體各組織器官發(fā)育尚不成熟，相關(guān)代謝酶及免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，藥物在體內(nèi)的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)與成人差別較大，更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)(ADR)，是臨床診治的特殊群體。我國(guó)目前存在兒童專(zhuān)用藥品缺乏[2]及兒童處方藥說(shuō)明書(shū)中臨床試驗(yàn)、兒童用藥、不良反應(yīng)等多項(xiàng)內(nèi)容缺失嚴(yán)重等問(wèn)題[3]，兒童用藥安全及ADR應(yīng)引起相關(guān)部門(mén)的重視。本研究對(duì)蕪湖市第一人民醫(yī)院收集的144例兒童ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討其發(fā)生特點(diǎn)與規(guī)律，以期為兒童臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

蕪湖市第一人民醫(yī)院2012-2018年收集的144例兒童ADR報(bào)告。采用回顧性分析方法，按照ADR與藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、患兒性別年齡、藥物分布、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、臨床轉(zhuǎn)歸等信息錄入Excel表，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR與藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)用藥與ADR的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系；(2)ADR是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型；(3)停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕；(4)再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；(5)反應(yīng)是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，144例兒童ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定3例(2.08%)，很可能35例(24.31%)，可能106例(73.61%)。

2.2 ADR患兒性別及年齡分布

144例兒童ADR中，男81例(56.25%)，女63例(43.75%)，男女比例1.29∶1；患兒最小1 d，最大18歲；學(xué)齡前期發(fā)生的ADR最多，共43例，占29.86%，ADR發(fā)生率最低的為新生兒期(<28 d)，共11例，占7.64%。見(jiàn)表1。

表1 ADR患兒性別及年齡分布

2.3 引發(fā)ADR的藥品種類(lèi)分布

144例兒童ADR報(bào)告中，涉及藥物品種61個(gè)，其中抗感染藥是引發(fā)ADR最多的品種，共64例(44.44%)；其次為中成藥，共29例(20.14%)?？垢腥舅幰l(fā)的ADR中，抗菌藥物為57例(89.06%)，抗病毒藥物為7例(10.94%)，其中抗菌藥物以頭孢菌素為主，共26例(40.63%)。引發(fā)ADR的藥品種類(lèi)分布見(jiàn)表2，引發(fā)ADR的抗感染藥類(lèi)別及分布見(jiàn)表3。

表2 引發(fā)ADR的藥品種類(lèi)分布

表3 引發(fā)ADR的抗感染藥品類(lèi)別分布及具體藥品

2.4 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

144例ADR累及全身多個(gè)器官/系統(tǒng)，最常見(jiàn)的為皮膚及其附件損害，共74例(48.37%)，其次為消化系統(tǒng)損害，共49例(32.03%)。本研究中有3例(2.08%)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定的ADR，包括乳糖酸紅霉素致腹痛 1例、氯雷他定致乏力及嗜睡1例、氨溴索致皮疹伴瘙癢 1例；3例(2.08%)罕見(jiàn)ADR，包括頭孢曲松及甲氧氯普胺致手腳顫抖/抽搐各1例、布洛芬致視覺(jué)異常1例。其中9例ADR累及2個(gè)器官/系統(tǒng)。見(jiàn)表4。

2.5 ADR臨床轉(zhuǎn)歸

144例ADR患兒在出現(xiàn)臨床癥狀后，予以停用可疑藥物或抗過(guò)敏等對(duì)癥處理，痊愈94例(65.28%)，好轉(zhuǎn)47例(32.64%)，不詳3例(2.08%)。

表4 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1 ADR與藥物關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的關(guān)系

本研究ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中，肯定及很可能數(shù)量較少，可能數(shù)量較多，與部分文獻(xiàn)[4]報(bào)道不一致，可能是由于兒童作為用藥的特殊群體，臨床上在發(fā)現(xiàn)或懷疑ADR時(shí)，出于用藥安全考慮，往往會(huì)停用疑似藥品，導(dǎo)致肯定ADR的數(shù)量較少。本研究中20.14%的ADR由中成藥引發(fā)，而中成藥說(shuō)明書(shū)中“不良反應(yīng)”多為尚不明確，國(guó)內(nèi)外也缺乏相關(guān)文獻(xiàn)資料，導(dǎo)致較多中成藥的ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”。另外聯(lián)合用藥及反應(yīng)可根據(jù)患兒的病情進(jìn)展進(jìn)行解釋時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)判ADR關(guān)聯(lián)性。綜合以上因素，ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中肯定和很可能的數(shù)量偏少，可能的數(shù)量偏多。

3.2 ADR與性別及年齡的關(guān)系

144例兒童ADR中，男女比例1.29∶1，與鄭新等[5]報(bào)道相似，可能與我國(guó)兒童性別構(gòu)成比相關(guān)。發(fā)生ADR的患兒主要集中在6歲以下，與汪洋等[6]研究結(jié)果一致。兒童身體各器官發(fā)育尚不成熟，免疫系統(tǒng)功能相對(duì)較弱，缺乏足夠的防御能力，肝藥酶系統(tǒng)不完善，藥物在體內(nèi)代謝可能不完全，腎臟對(duì)藥物排泄能力較差，以上因素都可能引起ADR。

3.3 ADR與藥物品種的關(guān)系

144例兒童ADR中，抗感染藥物引起的ADR在藥品種數(shù)(17例，27.87%)和例數(shù)(64例，44.44%)方面均為最多，與既往[7]報(bào)道一致。其中又以頭孢菌素類(lèi)居首位，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)其次，與閆虹等[8]研究結(jié)果相似。也有研究[5]表明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)是引發(fā)兒童ADR較多的抗感染藥，可能與原患疾病及醫(yī)師用藥習(xí)慣有關(guān)。本研究144例ADR報(bào)告中，114例(79.17%)患兒原患病為感染相關(guān)疾病，以呼吸系統(tǒng)疾病為主(103例，71.53%)，符合相關(guān)報(bào)道[9]。龐大的基數(shù)導(dǎo)致抗感染藥使用頻率高，ADR發(fā)生也增多，抗感染藥的不合理使用也可增加ADR的發(fā)生率，此外，由于兒童組織器官發(fā)育不成熟，可能導(dǎo)致藥物蓄積，血藥濃度的波動(dòng)也易誘發(fā)ADR。

中成藥引起的ADR共29例(20.14%)，僅次于抗感染藥，與相關(guān)文獻(xiàn)[4]一致。中成藥成分較多且復(fù)雜，穩(wěn)定性較差，有效成分無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化，部分成分含有較多的致敏原，易誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)[10]。兒童專(zhuān)科處方藥品的缺乏及使用的限制較多，臨床可選用的兒童藥品范圍較窄，因此在兒科病區(qū)中，中成藥的使用量較大，ADR發(fā)生率也隨之增加，且部分醫(yī)師及患者認(rèn)為中成藥更加安全，導(dǎo)致中成藥濫用，進(jìn)一步增加了ADR的發(fā)生率。目前對(duì)兒童中成藥ADR的報(bào)道較少，臨床重視不夠，應(yīng)規(guī)范中成藥的合理應(yīng)用，盡量避免使用中藥注射劑，以口服制劑為主。

3.4 ADR與累及器官/系統(tǒng)的關(guān)系

我院患兒ADR以皮膚及其附件損害為主，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢及潮紅等，與既往報(bào)道一致[11]。其次為消化系統(tǒng)損害，如惡心、嘔吐及腹瀉等，可能與皮膚黏膜系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的損害癥狀較明顯、易發(fā)現(xiàn)有關(guān)。由于表達(dá)能力較差，兒童患者往往不能準(zhǔn)確描述ADR的表現(xiàn)，這就需要醫(yī)務(wù)人員密切觀察，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，充分與患兒及其家屬溝通，以獲取準(zhǔn)確的信息，并及時(shí)對(duì)ADR進(jìn)行處理，減少對(duì)患兒健康的損害。

本研究中有3例罕有文獻(xiàn)報(bào)道的ADR患兒。(1)注射用頭孢曲松鈉1例：患兒靜脈滴注頭孢曲松10 min后，出現(xiàn)四肢顫抖、臉色發(fā)紺、口唇發(fā)紫表現(xiàn)，立即停止輸注并予以高流量吸氧，30 min后，癥狀逐漸緩解，考慮為頭孢曲松引起的ADR。其具體機(jī)制不明，可能是由于β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制大腦中γ-氨基丁酸活性，導(dǎo)致神經(jīng)刺激閾值下調(diào)，進(jìn)而引發(fā)顫抖、抽搐樣癥狀[12]。(2)甲氧氯普胺注射液1例：患兒肌肉注射5 mg甲氧氯普胺5 min后，出現(xiàn)手腳震顫、頸硬伴后傾表現(xiàn)，立刻靜脈補(bǔ)液加快排泄，肌肉注射0.3 mg東莨菪堿5 min后，癥狀逐漸緩解，考慮為甲氧氯普胺引起的錐體外系反應(yīng)。其機(jī)制為甲氧氯普胺作為多巴胺(DA)受體抑制劑，可通過(guò)血腦屏障，阻斷DA受體，膽堿能受體興奮，表現(xiàn)為震顫、面容呆板等癥狀，兒童血腦屏障發(fā)育不成熟，多巴胺產(chǎn)生不足等因素更易導(dǎo)致ADR的發(fā)生[13]。(3)布洛芬口服液1例：患兒口服8 mL布洛芬口服液后，漸感視物不清、模糊，無(wú)眼痛、眼脹，遂停服藥物，1天后患兒視力逐漸恢復(fù)正常。發(fā)生機(jī)制可能為布洛芬作為環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制藥，可抑制前列腺素(PGI2)釋放，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO，使視網(wǎng)膜血流量下降，此外，COX-2抑制劑尚有降低眼內(nèi)壓的作用，以上因素共同導(dǎo)致視覺(jué)異常ADR的發(fā)生[14]。

綜上所述，兒童作為特殊用藥群體，由于獨(dú)特的生理特點(diǎn)，其ADR的發(fā)生率較成人高。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)兒童用藥密切關(guān)注，患兒家屬應(yīng)正確認(rèn)識(shí)ADR并積極配合治療，在多方協(xié)作的情況下減少兒童ADR的發(fā)生，提高兒童用藥安全性。