朱思奕 崔翰斌

【摘要】 目的：探討β受體阻滯劑劑量與急性冠脈綜合征患者預(yù)后關(guān)系。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase等英文數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的探討β受體阻滯劑劑量與急性冠脈綜合征患者預(yù)后關(guān)系的相關(guān)觀察性研究，檢索時限為建庫至2019年12月。同時采用“滾雪球”法手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。使用紐卡斯?fàn)?渥太華NOS工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。對符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入6篇隊列研究。Meta分析結(jié)果顯示β受體阻滯劑可以更好地降低急性冠脈綜合征患者死亡風(fēng)險[RR=0.50， 95%CI（0.29， 0.86）， P=0.01]。使用≥50%目標(biāo)劑量與主要心臟不良事件及死亡風(fēng)險降低有關(guān)[RR=0.70， 95%CI （0.54， 0.91）， P=0.007]。100%目標(biāo)劑量組與50%目標(biāo)劑量組在觀察終點(diǎn)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.89， 95%CI（0.59， 1.34）， P=0.57]。結(jié)論：50%目標(biāo)劑量可能是β受體阻滯劑改善急性冠脈綜合征患者預(yù)后的劑量轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】 β受體阻滯劑 劑量 急性冠脈綜合征 預(yù)后

Correlation between Beta-blocker Dose and Prognosis in Patients with Acute Coronary Syndrome： the Meta-analysis Based on Observational Studies/ZHU Siyi， CUI Hanbin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： -151

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between beta blocker dose and prognosis in patients with acute coronary syndrome. Method： Computer retrieval of observational studies on the relationship between beta blocker dose and prognosis of patients with acute coronary syndrome published in English databases such as PubMed， Cochrane Library and Embase were conducted， and the retrieval time was set up until December 2019. At the same time， the “snowball” method was used to manually retrieve the references of the included literature. The Newcastle-Ottawa NOS tool was used to evaluate the quality of the included literature. The datas were extracted from literatures meeting quality standards， and Meta-analysis was conducted using Review Manager 5.3 software. Result： Finally， 6 cohort studies were included. Meta-analysis showed that beta blockers could reduce the risk of death in patients with ACS [RR=0.50， 95%CI（0.29， 0.86）， P=0.01]. The use of ≥50% target dose was associated with reduced risk of major adverse cardiac events and death [RR=0.70， 95%CI（0.54， 0.91）， P=0.007]. However， there was no significant difference between the 100% target dose group and the 50% target dose group [RR=0.89， 95%CI（0.59， 1.34）， P=0.57]. Conclusion： The target dose of 50% may be the turning point for beta blockers to improve the prognosis of patients with acute coronary syndrome.

[Key words] Beta blockers Dose Acute coronary syndrome Prognosis

First-authors address： Ningbo University School of Medicine， Ningbo 315211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.036

急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死，急性心肌梗死是急性冠脈綜合征中最嚴(yán)重的一種。β受體阻滯劑是急性冠脈綜合征患者的關(guān)鍵性治療藥物，能夠改善預(yù)后。改善預(yù)后的機(jī)制可能有：一是通過降低交感神經(jīng)張力抑制心肌收縮力、減慢心率、降低血壓，減少心肌耗氧，并延長心臟舒張期，增加冠狀動脈血供，減少運(yùn)動狀態(tài)心肌缺血發(fā)作;二是通過減少兒茶酚胺釋放，減少致命性心律失常、心臟性猝死及其他心血管事件的發(fā)生[1-3]。臨床試驗和觀察性研究結(jié)果表明使用β受體阻滯劑可以降低急性冠脈綜合征患者主要心臟不良事件（major adverse cardiac events， MACE）的發(fā)生及長期死亡率[4-11]。臨床試驗中使用最大劑量來明確β受體阻滯劑的療效，但統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，當(dāng)前臨床實(shí)踐中使用的劑量明顯低于在這些大型臨床試驗中使用的劑量[12-17]。此外，近期有多項觀察性研究結(jié)果并不支持使用大劑量，在急性冠脈綜合征患者最佳β受體阻滯劑劑量這一問題上尚存在爭議。由于目前缺乏關(guān)于β受體阻滯劑劑量與急性冠脈綜合征患者預(yù)后關(guān)系的Meta分析，因此文章旨在遵照MOOSE（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology）標(biāo)準(zhǔn)對公開發(fā)表的探討β受體阻滯劑劑量與急性冠脈綜合征患者預(yù)后關(guān)系的觀察性研究進(jìn)行Meta分析，以期得出較為客觀的結(jié)論，為臨床使用提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase等英文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2019年12月。同時采用“滾雪球”法手工檢索篩選納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，語種僅限英文。檢索詞為：ST segment myocardial infarction、Non-ST segment myocardial infarction、myocardial infarction、acute coronary syndrome、beta blocker、bisoprolol、carvedilol、metoprolol、dose。如研究報告不詳或資料缺乏，通過電子郵箱與作者聯(lián)系并獲取詳細(xì)的研究資料，以盡量增加納入研究數(shù)量。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型。研究類型為觀察性研究，包括隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究，研究直接提供了比值比（odds ratio， OR）或危險比（risk ratio， RR）及95%置信區(qū)間（confidence interval， CI），或能直接從文中提供的數(shù)據(jù)計算得到。②研究對象。研究對象為口服β受體阻滯劑的急性冠脈綜合征人群。③結(jié)局指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)包括隨訪期間內(nèi)主要心臟不良事件（主要包括心因性死亡、再梗死、惡性心律失常）和全因性死亡。（2） 排除標(biāo)準(zhǔn)：無法獲取全文者。

1.3 文獻(xiàn)篩選流程 （1）根據(jù)指定的檢索策略，在PubMed、Cochrane Library、Embase等英文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行循證和原始文獻(xiàn)檢索，采用Endnote X9文獻(xiàn)管理軟件，對文獻(xiàn)進(jìn)行去重;（2）對去重后的文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、關(guān)鍵詞，明確符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并查找全文;（3）對獲取的原文進(jìn)行深入閱讀，提取主要信息特征，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步分析篩選;（4）采用“滾雪球”法對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.4 資料數(shù)據(jù)提取 由2名獨(dú)立的研究者分別閱讀納入文獻(xiàn)，依照納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選、資料數(shù)據(jù)提取，并交叉核對。若遇到分歧，則通過討論或由第3名研究者介入解決。提取的資料包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 使用紐卡斯?fàn)?渥太華NOS量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，該量表主要包括研究人群選擇、研究方法可比性比較、暴露或結(jié)果評價，共3部分8條目，9個給分點(diǎn)，總評分大于6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。首先采用I2值對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準(zhǔn)（α）取0.1。若P>0.1且I2<50%時，提示各研究間存在異質(zhì)性可能性小，采用固定效應(yīng)模型。若P≤0.1或I2≥50%時，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，采用敏感性分析檢驗研究結(jié)果的穩(wěn)健性，采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 394篇，其中PubMed數(shù)據(jù)庫650篇、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫225篇、Embase數(shù)據(jù)庫519篇。經(jīng)過閱讀標(biāo)題和摘要后排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的1 341篇。然后查找全文，進(jìn)一步剔除重復(fù)發(fā)表、交叉的及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入5篇文獻(xiàn)[18-19，21-23]。再經(jīng)過“滾雪球”法手工檢索參考文獻(xiàn)，補(bǔ)充文獻(xiàn)1篇，最終納入6篇文獻(xiàn)[18-23]，均為隊列研究。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價 納入研究的一般情況，見表1。6篇隊列研究的隨訪時間為1～5年。對6篇隊列研究按照紐卡斯?fàn)?渥太華NOS量表的8個條目進(jìn)行獨(dú)立評價并分析，見表2。平均NOS得分為6.6分。

2.3 Meta分析結(jié)果 因納入研究間異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。3項隊列研究[19-20，23]的結(jié)果顯示，與不使用β受體阻滯劑組相比，使用β受體阻滯劑可以更好地降低急性冠脈綜合征患者的主要心臟不良事件及死亡風(fēng)險[RR=0.50， 95%CI（0.29， 0.86）， P=0.01]，見圖2。5項隊列研究[18，20-23]的分析數(shù)據(jù)顯示，與<50%β受體阻滯劑目標(biāo)劑量組相比，≥50%目標(biāo)劑量組的主要心臟不良事件及死亡風(fēng)險更低[RR=0.70， 95%CI（0.54， 0.91）， P=0.007]，見圖3。有2項隊列研究[21，23]Meta分析數(shù)據(jù)結(jié)果表明，口服100%目標(biāo)劑量組與口服50%目標(biāo)劑量組在觀察終點(diǎn)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.89， 95%CI（0.59， 1.34），P=0.57]，見圖4。此外筆者還對β受體阻滯劑可能引起或加重心衰發(fā)作風(fēng)險進(jìn)行Meta分析，統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，≥50%目標(biāo)劑量組與<50%目標(biāo)劑量組在心衰急性發(fā)作或加重風(fēng)險方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.66， 95%CI（0.20， 2.19），P=0.49]，見圖5。

2.4 敏感性分析 由于文章異質(zhì)性的存在，采用隨機(jī)效應(yīng)模型的敏感性結(jié)果分析，經(jīng)逐次剔除單個研究，結(jié)果表明剔除權(quán)重最大的研究后所得結(jié)果與原結(jié)果相反，提示Meta分析結(jié)果敏感性高。

3 討論

通過逐次剔除單個研究找到引起敏感性高的研究。該研究只統(tǒng)計了服用美托洛爾人群中的死亡率，而忽略了其他種類的β受體阻滯劑，造成了與其他幾項研究在納入人群中的偏差。且該研究未對納入人群的混雜因素進(jìn)行校正。另外該研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價分?jǐn)?shù)低，文獻(xiàn)質(zhì)量較差。

臨床試驗結(jié)果表明急性冠脈綜合征尤其是急性心肌梗死患者長期口β受服體阻滯劑可以降低主要心臟不良事件以及死亡率的風(fēng)險[24]。有研究表明急性心肌梗死患者長期口服β受體阻滯劑可降低大約23%的死亡率[5]，但這數(shù)據(jù)主要來源于再灌注前時代。2017年1項納入179 810例無心力衰竭或左心室功能障礙的急性心肌梗死患者的研究表明，服用β受體阻滯劑治療與1年死亡率降低無關(guān)[25]。然而，根據(jù)5項評估急性心肌梗死后長期服用β受體阻滯劑的臨床試驗的薈萃分析結(jié)果，服用β受體阻滯劑治療組的死亡率降低了41%，這說明了在再灌注時代β受體阻滯劑給急性冠脈綜合征患者帶來的益處仍然顯著[26]，筆者M(jìn)eta分析的結(jié)果也支持急性冠脈綜合征患者長期服用β受體阻滯劑可以改善生存預(yù)后這一觀點(diǎn)。此外應(yīng)該注意的是，在急性冠脈綜合征患者中使用β受體阻滯劑的大型臨床試驗并沒有提供關(guān)于不同使用劑量對預(yù)后影響的信息，只關(guān)注目標(biāo)劑量帶來的結(jié)果[27]。但是因為受到副作用的影響，如心力衰竭惡化、低血壓、心動過緩等，并不是所有患者都可以耐受大劑量的β受體阻滯劑[28]。早在1998年，Barron等[29]就發(fā)現(xiàn)在1 165例急性心肌梗死幸存者中，接受低劑量β受體阻滯劑（臨床試驗中最佳劑量的50%）治療后死亡率仍有較大降低。筆者對于多項觀察性研究的Meta分析也顯示，與<50%β受體阻滯劑組目標(biāo)劑量相比，≥50%目標(biāo)劑量確實(shí)降低了急性冠脈綜合征患者的死亡風(fēng)險。然而本Meta分析結(jié)果并沒有顯示服用100%目標(biāo)劑量有著更好的預(yù)后獲益，服用50%目標(biāo)劑量有不亞于100%目標(biāo)劑量的獲益結(jié)果。此外筆者還對β受體阻滯劑劑量過大可能帶來的副作用進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，≥50%目標(biāo)劑量和<50%目標(biāo)劑量之間的心衰發(fā)作及惡化率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明β受體阻滯劑是一種相對安全的藥物。

本文存在一些局限性。首先，本Meta分析納入的研究不是隨機(jī)對照研究，文獻(xiàn)質(zhì)量欠高，在一定程度上影響Meta分析的統(tǒng)計效能，導(dǎo)致結(jié)果的論證力度有限。其次，納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)主要來源于報道文獻(xiàn)，并不是來自原始數(shù)據(jù)，可能存在因?qū)?shù)據(jù)描述的方式理解存在偏差而導(dǎo)致數(shù)據(jù)提取的偏差。第三，結(jié)果敏感性較高。最后納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且樣本量之間存在較大差異。Meta分析屬于二次分析，論證力度有限，需要隨機(jī)對照試驗來驗證。

參考文獻(xiàn)

[1] Held P H，Yusuf S.Effects of beta-blockers and calcium channel blockers in acute myocardial infarction[J].European Heart Journal，1993，14：18-25.

[2] Mattia P，Daniele E，Sergio R R，et al.Beta-blocker therapy reduces mortality in patients with coronary artery disease treated with percutaneous revascularization： a meta-analysis of adjusted results[J].J Cardiovasc Med （Hagerstown），2018，19（7）：337-343.

[3] Rosendorff C，Lackland D T，Allison M，et al.Treatment of Hypertension in Patients With Coronary Artery Disease[J].Journal of the American College of Cardiology，2015，65（18）：1998-2038.

[4] Teo K K，Yusuf S，F(xiàn)urberg C D.Effects of Prophylactic Antiarrhythmic Drug Therapy in Acute Myocardial Infarction： An Overview of Results From Randomized Controlled Trials[J].JAMA，1993，270（13）：1589-1595.

[5] Freemantle N，Cleland J，Young P，et al.Beta Blockade After Myocardial Infarction： Systematic Review And Meta Regression Analysis[J].BMJ Clinical Research，1999，318（7200）：1730-1737.

[6] Yusuf S，Peto R，Lewis J，et al.Beta blockade during and after myocardial infarction： an overview of the randomized trials[J].Prog Cardiovasc Dis，1985，27（5）：335-371.

[7] Gottlieb S S，Mccarter R J，Vogel R A.Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction[J].N Engl J Med，1998，339（8）：489-497.

[8] Krumholz H M，Radford M J，Wang Y，et al.National Use and Effectiveness of β-Blockers for the Treatment of Elderly Patients After Acute Myocardial Infarction： National Cooperative Cardiovascular Project[J].JAMA，1998，280（7）：623-629.

[9] Soumerai S B，McLaughlin T J ， Spiegelman D，et al.Adverse Outcomes of Underuse of β-Blockers in Elderly Survivors of Acute Myocardial Infarction[J].JAMA，1997，277（2）：115-121.

[10] Listed N A.The beta-blocker heart attack trial. beta-Blocker Heart Attack Study Group[J].JAMA，1981，246（18）：2073-2074.

[11] Hjalmarson A，Elmfeldt D，Herlitz J，et al.Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction. A double-blind randomised trial[J].Lancet，1981，318（8251）：823-827.

[12] Arnold S V，Spertus J A，Masoudi F A，et al.Beyond medication prescription as performance measures： optimal secondary prevention medication dosing after acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2013，62（19）：1791-1801.

[13] Goldberger J J，Bonow R O，Cuffe M，et al.beta-Blocker use following myocardial infarction： low prevalence of evidence-based dosing[J].Am Heart J，2010，160（3）：435-442.

[14] Viskin S，Kitzis I，Lev E，et al.Treatment with beta-adrenergic blocking agents after myocardial infarction： from randomized trials to clinical practice[J].J Am Coll Cardiol，1995，25（6）：1327-1332.

[15] Gurwitz J H，Goldberg R J，Chen Z，et al.Beta-blocker therapy in acute myocardial infarction：evidence for underutilization in the elderly[J].Am J Med，1992，93（6）：605-610.

[16] Kennedy H L，Rosenson R S.Physician use of beta-adrenergic blocking therapy：a changing perspective[J].J Am Coll Cardiol，1995，26（2）：547-552.

[17] Brand D A，Newcomer L N，F(xiàn)reiburger A，et al.Cardiologists practices compared with practice guidelines：use of beta-blockade after acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，1995，26（6）：1432-1436.

[18] Allen J E，Knight S，Mccubrey R O，et al.β-blocker dosage and outcomes after acute coronary syndrome[J].Am Heart J，2017，184：26-36.

[19] Goldberger J J，Bonow R O，Cuffe M，et al.Effect of Beta-Blocker Dose on Survival After Acute Myocardial Infarction[J].

J Am Coll Cardiol，2015，66（13）：1431-1441.

[20] Grall S，Biere L，Le N M，et al.Relationship between beta-blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor dose and clinical outcome following acute myocardial infarction[J].Circ J，2015，79（3）：632-640.

[21] Herlitz J，Dellborg M，Karlson B W，et al.Long-term mortality after acute myocardial infarction in relation to prescribed dosages of a beta-blocker at hospital discharge[J].Cardiovasc Drugs Ther，2000，14（6）：589-595.

[22] Raposeiras-Roubin S，Abu-Assi E，Caneiro-Queija B，et al.

Effect of beta-blocker dose on mortality after acute coronary syndrome[J].Rev Port Cardiol，2018，37（3）：239-245.

[23] Rochon P A，Tu J V，Anderson G M，et al.Rate of heart failure and 1-year survival for older people receiving low-dose beta-blocker therapy after myocardial infarction[J].Lancet，2000，356（9230）：639-644.

[24] The Norwegian Multicenter Study Group.Timolol-induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction[J].N Engl J Med，1981，304（14）：801-807.

[25] Dondo T B，Hall M，West R M，et al.beta-Blockers and Mortality After Acute Myocardial Infarction in Patients Without Heart Failure or Ventricular Dysfunction[J].J Am Coll Cardiol，2017，69（22）：2710-2720.

[26] Olsson G，Wikstrand J，Warnold I，et al.Metoprolol-induced reduction in postinfarction mortality：pooled results from five double-blind randomized trials[J].Eur Heart J，1992，13（1）：28-32.

[27] Ko D T，Hebert P R，Coffey C S，et al.Beta-blocker therapy and symptoms of depression，fatigue，and sexual dysfunction[J].JAMA，2002，288（3）：351-357.

[28] Herlitz J，Pennert K，Wedel H，et al.G?teborg Metoprolol Trial：tolerance[J].Am J Cardiol，1984，53（13）：46-50.

[29] Barron H V，Viskin S，Lundstrom R J，et al.Beta-blocker dosages and mortality after myocardial infarction：data from a large health maintenance organization[J].Arch Intern Med，1998，158（5）：449-453.

（收稿日期：2020-05-09） （本文編輯：姬思雨）