崔永魁，吳曉婕，潘曉華

(1.青島市第九人民醫(yī)院·青島市市立醫(yī)院西院區(qū)婦產(chǎn)科；2.青島市婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科，山東 青島 266000)

卵巢功能早衰(premature ovarian failure，POF)指由多種因素造成女性40歲之前出現(xiàn)的卵巢功能衰退，臨床主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、促性腺激素水平升高、雌激素水平下降、伴或不伴圍絕經(jīng)期綜合征等，不僅可造成女性不孕，還會因長期雌激素分泌不足引發(fā)心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥。此類患者更是抑郁障礙的易感人群，嚴(yán)重影響生殖健康，降低生活質(zhì)量[1]。POF發(fā)病機制尚未清晰，臨床無規(guī)范的治療方案，多采用激素替代療法，但此方案存在一定的副作用，譬如，對生殖器官產(chǎn)生不良刺激，長期使用會增加子宮內(nèi)膜癌的誘發(fā)風(fēng)險[2]。祖國醫(yī)學(xué)理論中，卵巢早衰可歸于“不孕”、“經(jīng)水早斷”等范疇，POF病機之本在于腎氣虧虛，以腎陰虛為主，中醫(yī)治療當(dāng)以補腎填精、補氣活血、平衡陰陽為主[3]。相關(guān)研究[4]證實，坤泰膠囊治療POF安全性較高、副作用較小，能起到補精益髓、交通心腎、滋陰養(yǎng)血、平衡陰陽、安神除煩之功效。本研究擬將激素替代療法聯(lián)合坤泰膠囊治療POF患者，以探討此方案的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

遴選2015年8月至2019年8月在青島市第九人民醫(yī)院就診的卵巢早衰患者212例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》對卵巢早衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，年齡25～40歲，子宮無缺損，有正常月經(jīng)史，無誘因出現(xiàn)月經(jīng)后期、月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量過少、閉經(jīng)等癥狀的超過3個既往月經(jīng)周期或閉經(jīng)在6個月及以上者；(2)性激素異常在兩次及以上，經(jīng)促卵泡刺激素(FSH)(間隔在1個月及以上)在40 U/L以上，雌二醇(E2)在73.2 pmol/L以下，促黃體生成素(LH)正?；蛏?；(3)經(jīng)《中醫(yī)婦科常見病診治指南》[6]中對“不孕”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為肝腎陰虛證，主癥為腰膝酸軟、閉經(jīng)、乏力氣短，次癥為頭暈耳鳴、尿頻、脘腹脹痛、性欲減弱、睡眠多夢、陰道干澀等，舌質(zhì)紅、苔少，脈弦細，經(jīng)判斷符合1項主癥及3項以上次癥或舌脈者；(4)同意配合治療，獲得受試對象本人知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有子宮肌瘤或肌瘤直徑在3 cm以內(nèi)，無伴有乳腺增生或輕度增生者；(2)合并其他嚴(yán)重疾?。?3)因醫(yī)源性因素如手術(shù)、放療或化療等造成卵巢早衰者。

212例患者自愿參與試驗并簽署知情同意書。按照醫(yī)院就診時間依次排序，根據(jù)治療方式分為對照組和觀察組，每組各106例。對照組患者年齡平均(35.59±7.12)歲；病程平均(27.77±14.98)個月；Kupperman評分(27.18±5.37)分。觀察組患者年齡平均(37.19±6.57)歲；病程平均(27.41±15.12)個月；Kupperman評分(27.65±5.68)分。兩組基線資料比較(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

對照組給予激素替代治療，于月經(jīng)撤退性出血第5天口服克齡蒙(法國先靈公司)1片/d，連續(xù)服用21 d為1個周期，于下一個撤退性出血第5天重復(fù)下一個用藥周期；若未出現(xiàn)月經(jīng)周期或撤退性出血，則停藥6 d，第7天開始下一周期藥物治療，以上共治療6個月經(jīng)周期。

觀察組在對照組的用藥基礎(chǔ)上加以坤泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.5 g×48粒)治療，于月經(jīng)撤退性出血第5天開始口服坤泰膠囊4粒/次，餐后30 min服用，3次/d，21 d為1個月經(jīng)周期，連續(xù)治療6個月經(jīng)周期。

治療期間，若患者停藥后來月經(jīng)，則自月經(jīng)第5天重復(fù)下1個月經(jīng)周期治療；若停藥后未來月經(jīng)，則首先排查患者妊娠可能性，再于停藥后第7天重復(fù)下1個月經(jīng)周期治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要臨床癥狀 于治療前及治療6個月經(jīng)周期后，采用國內(nèi)廣泛應(yīng)用的改良Kupperman評分表[7]對兩組患者的卵巢早衰期的癥狀進行量化評分。易激動、性交痛、失眠、潮熱汗出、疲倦乏力、眩暈、頭痛、泌尿系統(tǒng)、感覺異常、抑郁、有關(guān)節(jié)與骨肉痛、心悸及皮膚蟻走感等13項癥狀由重到輕分為無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)，共4項。癥狀評分=基本分×程度評分，得分越高，表示患者的圍絕經(jīng)期癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 卵巢陰道彩超檢查結(jié)果 于治療前及治療6個月經(jīng)周期后，采用陰道彩超觀察并測定卵巢最大平面的平均卵巢直徑(MOD)、卵巢動脈收縮期峰值流速(PSV)、竇卵泡個數(shù)(AFC)，計算阻力指數(shù)(RI)和搏動指數(shù)(PI)。

1.3.3 生化指標(biāo) 于治療前及治療6個月經(jīng)周期后清晨，采集兩組患者的空腹靜脈血，經(jīng)離心分離，取上清液冷藏待檢。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測FSH、LH、E2水平；采用放射免疫法測定血清白細胞介素-21(IL-21)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血清γ干擾素(IFN-γ)水平。以上操作執(zhí)行嚴(yán)格按照試劑盒相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 主要臨床癥狀

治療6個月經(jīng)周期后，兩組患者的改良Kupperman評分中關(guān)于易激動、性交痛、失眠、潮熱汗出、疲倦乏力、眩暈、頭痛及感覺異常的8項癥狀的評分均低于治療前(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后的改良Kupperman評分對比分)

2.2 卵巢陰道彩超檢查結(jié)果

治療6個月經(jīng)周期后，兩組患者的卵巢陰道彩超檢查結(jié)果中MOD、AFC及PSV值較治療前增加，PI及RI值較治療降低(P<0.05)，觀察組以上指標(biāo)改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后的卵巢陰道彩超檢查結(jié)果對比

2.3 性激素水平

治療6個月經(jīng)周期后，兩組患者的血清FSH及LH水平較治療前降低(P<0.05)，觀察組低于對照組(P<0.05)；血清E2水平較治療前增加(P<0.05)，觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的性激素水平對比

2.4 血清生化指標(biāo)水平

治療6個月經(jīng)周期后，兩組患者的血清IL-21、IFN-γ水平較治療前降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后的血清生化指標(biāo)水平對比

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療POF仍以激素替代療法為主，其作用機制主要是通過增強機體雌激素的高水平表達，對FSH、LH產(chǎn)生負反饋抑制作用，以削弱高水平FSH所造成的卵泡無排卵的影響程度，避免卵泡刺激素自身受體的降調(diào)節(jié)，進而改善早衰卵巢功能，同時，減輕因雌激素分泌不足所致血管收縮不穩(wěn)定癥狀，以避免血脂代謝紊亂、骨質(zhì)疏松，降低心血管疾病風(fēng)險。但有研究[8]指出，POF患者長期接受激素替代治療增加了中風(fēng)、心臟病、肺栓塞的誘發(fā)風(fēng)險，且大幅度提高了乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的危險系數(shù)。

中醫(yī)學(xué)認為，POF病位在腎，其主要病機在于腎虛精虧，血?？萁撸瑳_任虧虛，形成陰陽俱虛，涉及心、肝、脾等臟腑和內(nèi)分泌的功能失調(diào)，中醫(yī)治療當(dāng)以滋補腎陰、調(diào)理沖任為主[9]。坤泰膠囊由熟地黃、阿膠、茯苓、白芍、黃苓、黃連組成，組方出自《傷寒論》中“黃連阿膠湯”，其中以熟地黃為君藥，能補血養(yǎng)陰、填精益髓；臣以黃連、白芍、阿膠，可達瀉火燥濕、柔肝斂陰、養(yǎng)血止血之功；佐以黃苓、茯苓，能為腎填精的源泉，行燥濕解毒、交通心腎之效。全方共奏交通心腎、調(diào)節(jié)陰陽、瀉火燥濕、柔肝斂陰、安神除煩之功。觀察組易激動、性交痛、失眠、潮熱汗出、疲倦乏力、眩暈、頭痛及感覺異常共8項癥狀評分明顯降低，說明上述中西醫(yī)結(jié)合治療有效改善POF患者的圍絕經(jīng)期癥狀，這與彭艷麗等[10]報道的結(jié)果相似。其次，本研究中觀察組經(jīng)6個月經(jīng)周期的聯(lián)合治療后，其MOD、PSV及AFC值明顯提高，而RI及PI明顯降低，提示激素聯(lián)合坤泰膠囊治療能改善POF的卵巢功能。

再者，POF發(fā)生、發(fā)展與雌性激素分泌異常直接關(guān)聯(lián)。FSH、LH的高含量表達可導(dǎo)致儲備卵泡及竇卵泡的過度消耗，進而使患者卵巢出現(xiàn)萎縮性改變；E2表達水平不足可阻礙子宮內(nèi)膜的發(fā)育，從而影響患者的生殖功能[11]。本研究中觀察組經(jīng)治療6個月經(jīng)周期后，其血清FSH、LH水平較對照組更低，而血清E2水平較對照組更高，提示加以坤泰膠囊治療有效調(diào)節(jié)了性激素的水平，改善患者的生殖功能。從中醫(yī)學(xué)角度來說，腎藏精，主生長發(fā)育與生殖，坤泰膠囊通過滋陰降火、補腎調(diào)經(jīng)助孕之功效，以調(diào)控腎氣-天癸-沖任-胞宮軸，從而可改善卵巢儲備功能[12]。

細胞因子也會顯著影響卵巢功能的正常運作。蔡慧華等[13]報道，IL-21在POF病人機體內(nèi)呈高水平表達，與卵巢的儲備功能有一定關(guān)聯(lián)，其可能參與早期POF的發(fā)病過程。此外，張邵寧[14]認為，POF患者體內(nèi)血清IFN-γ水平呈顯著性升高，促進了POF的疾病發(fā)展。本研究觀察組加以坤泰膠囊治療6個月經(jīng)周期后，患者的血清IL-21、IFN-γ水平受到明顯抑制，其抑制幅度較對照組更明顯，說明本品可能通過下調(diào)IL-21、IFN-γ等細胞因子水平改善POF的卵巢儲備功能。

綜上所述，激素替代療法聯(lián)合坤泰膠囊治療POF的療效明確，有效減輕患者的圍絕經(jīng)期癥狀和改善其卵巢功能。