李全紅，羅丹丹，張靜*

(1.昆明市兒童醫(yī)院藥劑科，昆明 650032；2.昆明市婦幼保健院產(chǎn)科，昆明 650032)

生殖系統(tǒng)發(fā)育異常指各種原因所致的出生后生殖系統(tǒng)的異常[1]，包括尿道畸形、陰莖及睪丸畸形、女性外陰畸形、兩性畸形(現(xiàn)稱性別發(fā)育異常[2-3])。目前關于生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的循證醫(yī)學文獻很少，尚沒有隨機對照研究。云南地區(qū)少數(shù)民族眾多，且交錯分布，不同民族兒童相關疾病其流行病學特征也不盡相同。目前較少有云南地區(qū)兒童生殖系統(tǒng)異常的臨床情況及流行病學特征的報道及研究。本研究對單中心收治來自云南地區(qū)的4 086例生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的病例臨床資料進行回顧性分析，以探討此類疾病的臨床情況及流行病學特征。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年1月至2018年12月在本院確診的來自云南地區(qū)的生殖系統(tǒng)發(fā)育異?；純旱牟±Y料。

本研究共納入4 086例患兒，包括尿道畸形、陰莖及睪丸畸形、女性外陰畸形、性發(fā)育異常等生殖系統(tǒng)發(fā)育異常，其余非生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的外科病例不納入統(tǒng)計。

二、研究方法

1.資料收集：通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集入住我院生殖系統(tǒng)發(fā)育異?；純旱呐R床資料。

2.診斷分類標準：根據(jù)《諸福棠實用兒科學》[1]、《小兒外科學》[4]的診斷標準和分類。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、患兒總體特征

同期入住本中心的住院病例共計213 509例，外科住院病例共71 928例，泌尿外科住院共18 627例，其中生殖系統(tǒng)發(fā)育異?；純? 086例，占總住院人數(shù)的1.91%，占外科住院人數(shù)的5.68%，占泌尿外科住院人數(shù)的21.94%。

本研究中患兒平均年齡(4.98±3.50)歲，體重(19.32±10.05) kg，出生時平均胎齡(37.70±1.92)周，出生體重(2.91±0.49) kg。病歷中顯示，所有父母均否認近親婚配史，依據(jù)家庭住址及民族統(tǒng)計，超過70%患兒來自農(nóng)村及少數(shù)民族地區(qū)。

二、患兒生殖系統(tǒng)發(fā)育異常構成情況

本研究發(fā)現(xiàn)，兒童生殖系統(tǒng)發(fā)育異常中隱睪最常見，占55.68%；第二為尿道下裂，占21.12%；第三為隱匿性陰莖，占11.53%；尿道上裂及陰唇肥厚最少見，只發(fā)現(xiàn)1例；另外最復雜的的生殖系統(tǒng)發(fā)育異常表現(xiàn)為性別發(fā)育異常，本次研究共發(fā)現(xiàn)17例，占比0.42%(表1)。

三、不同年份生殖系統(tǒng)發(fā)育異常病例收治情況

本次研究發(fā)現(xiàn)，2015年至2018年病例數(shù)占比較高的前3位病種依次為隱睪、尿道下裂、隱匿性陰莖，其病例數(shù)隨著年份增長有不斷增加的趨勢，具體表現(xiàn)為：(1)隱睪：2016年較2015年增長4.45%，2017年較2016年增長1.69%，2018年較2017年增長5.07%；(2)尿道下裂：2016年較2015年增長4.14%，2017年較2016年增長7.50%，2018年較2017年增長19.07%；(3)隱匿性陰莖：2016年較2015年增長9.26%，2018年較2017年增長28.97%(表2)。

四、患兒就診時年齡與出生時基本情況

本研究中不同類型生殖系統(tǒng)發(fā)育異常病例的就診年齡、出生時體重以及出生胎齡均有所不同，詳見表3。

表1 云南地區(qū)4 086例兒童生殖系統(tǒng)發(fā)育異?；厩闆r表[n(%)]

表2 不同類型生殖系統(tǒng)發(fā)育異常病例的年度收治情況表(n)

表3 患兒就診年齡與出生時基本情況[(-±s)，M]

平均年齡從小到大前5位病例依次為：先天性小陰唇粘連(1.50±1.63)歲、隱睪(1.98±1.19)歲、性別發(fā)育異常(3.83±2.48)歲、陰蒂肥大(3.91±2.63)歲、先天性陰莖陰囊融合(4.80±2.27)歲。平均出生體重從小到大前5位病例依次為：性別發(fā)育異常、尿道下裂、陰莖扭轉、陰莖下彎、先天性陰莖陰囊融合。平均出生胎齡從小到大前5位病例依次為：性別發(fā)育異常(35.44±2.64)周、尿道下裂(36.78±2.47)周、隱匿性陰莖(37.49±1.79)周、陰莖下彎(37.67±1.18)周、陰蒂肥大(37.82±1.08)周。

五、患兒在少數(shù)民族中的分布情況

本研究中少數(shù)民族病例共計1 408例，不同類型生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的少數(shù)民族比例不同，詳見表4。性別發(fā)育異?；純褐猩贁?shù)民族比例最高，達64.71%；排在第2至第5位的分別是尿道下裂44.50%、陰莖下彎34.29%、隱睪34.20%及陰莖扭轉31.58%。

表4 不同類型生殖系統(tǒng)發(fā)育異常疾病在少數(shù)民族中的發(fā)生情況[n(%)]

1 408例少數(shù)民族病例占比為34.46%。所有少數(shù)民族病例中，彝族病例數(shù)量最多，為603人(占比42.83%)，與第2名白族170人(占比12.07%)相差433人，壯族、回族、傣族、布依族和苗族均以占比5.47%排在第3位(表5)。

表5 1 408例少數(shù)民族生殖系統(tǒng)發(fā)育異常兒童在各族中分布情況[n(%)]

另外，性別發(fā)育異常病例中，少數(shù)民族11例，占比64.71%，其中彝族3例，回族2例，哈尼族2例，佤族、傣族、苗族、瑤族各1例。

討 論

一、云南地區(qū)兒童生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的流行病學特點

兒童生殖系統(tǒng)發(fā)育異常是兒童出生缺陷結構畸形的常見病，目前關于兒童生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的發(fā)病率尚沒有確切的報道。本研究顯示生殖系統(tǒng)發(fā)育異常患兒占同期住院人數(shù)的1.91%，占外科住院人數(shù)的5.68%，占泌尿外科住院人數(shù)的21.94%，這能在一定程度上反映我院或者本地區(qū)兒童生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的流行病學情況。文獻顯示，生殖系統(tǒng)發(fā)育異常，如果按生殖器模糊來估計，發(fā)病率一般為1/4 500～1/5 500，但如果包含先天性生殖器異常中的隱睪及尿道下裂，則發(fā)病率可高達1/200(隱睪)和1/300(尿道下裂)[5]。有資料顯示尿道下裂在2 257個男嬰中有7個發(fā)病(3‰)，隱睪的發(fā)生率在出生體重<900 g早產(chǎn)兒為100%，足月新生兒為4%，1歲約為1%[4]。

男性外生殖器分化發(fā)育是在孕早期完全依賴雄激素來完成，該過程極易受到外界環(huán)境內(nèi)分泌干擾因子的干擾[6]；另外遺傳背景存在缺陷也是發(fā)病的原因。云南地區(qū)因地理位置以及少數(shù)民族眾多等因素，再加交通相對不發(fā)達、民族傳統(tǒng)習慣、人口流動少等原因，造成血緣相近人群較多，較易出現(xiàn)遺傳性疾病。本研究發(fā)現(xiàn)生殖系統(tǒng)發(fā)育異常兒童有超過70%來自農(nóng)村及少數(shù)民族地區(qū)，在一定程度上反映了農(nóng)村及偏遠山區(qū)優(yōu)生優(yōu)育知識的缺乏。因此，需特別加強農(nóng)村及少數(shù)民族地區(qū)的優(yōu)生優(yōu)育宣傳教育，懷孕相關知識的指導及后續(xù)治療，例如孕期避免性激素的濫用，女性避免富含雄激素的藥物和食物，孕期避免接觸農(nóng)藥及增塑劑，有性別發(fā)育異常及尿道下裂家族史的人員需進行產(chǎn)前檢查等[2]；對某些診斷明確的疾病，可行羊水或絨毛膜穿刺對胎兒進行相關基因檢測，有助于判斷胎兒是否攜帶了此致病基因[7-9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兒童生殖系統(tǒng)發(fā)育異常中最常見的前3位病種為：隱睪、尿道下裂和隱匿性陰莖，最嚴重但占比也較少的為性別發(fā)育異常。對于性別發(fā)育異常具體的發(fā)病率，報道各不相同，有資料顯示為0.18%～1.7%[5]。但中國人口基數(shù)大，性別發(fā)育異常患兒數(shù)量較多，建議有必要在國內(nèi)建立相應的數(shù)據(jù)庫，并對性別發(fā)育異?；純哼M行長期跟蹤隨訪[10]。另外，在2015～2018年間，隱睪、尿道下裂、隱匿性陰莖，其病例數(shù)隨著年份增長而不斷地增加。有研究發(fā)現(xiàn)，近10年來尿道下裂、隱睪的發(fā)病率在不斷上升[6，11]，本研究與其結果一致。

二、不同類型生殖系統(tǒng)發(fā)育異常對兒童出生時胎齡及體重的影響

有研究顯示81.24%新生兒的胎齡為38～41周[12]。本研究中，性別發(fā)育異常、尿道下裂、隱匿性陰莖、陰莖下彎、陰蒂肥大其平均胎齡均小于38周，特別是性別發(fā)育異常，其平均胎齡只有35.44周，遠遠低于我國大多數(shù)新生兒出生胎齡。有相關研究發(fā)現(xiàn)：生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的胎兒，其出生胎齡相對較小[8]，與其他胎兒出生胎齡均有一定差異。Carlson等[7]的大樣本研究也發(fā)現(xiàn)低體重出生、早產(chǎn)和母親孕齡與尿道下裂程度有關。生殖系統(tǒng)發(fā)育異?；純旱某錾g中位數(shù)也一定程度上反映出生殖系統(tǒng)發(fā)育異常的患兒其胎齡均低于大多數(shù)正常兒出生胎齡。除去性別發(fā)育異常是染色體異常直接導致外[11]，本研究中3類疾病(陰莖下彎、陰莖扭轉、尿道下裂)其出生胎齡中位數(shù)均為37.00周，均低于正常出生胎齡。本研究結果與以往研究一致。

研究表明，尿道下裂、隱睪與多項圍產(chǎn)因素有關，并與低出生體重存在關聯(lián)[6]。本研究中排名前5位疾病的平均出生體重均小于正常胎兒的出生體重(3.00 kg)，而且性別發(fā)育異常和尿道下裂患兒的出生體重也低于正常胎兒的出生體重，這與以往研究結果一致。

三、不同類型生殖系統(tǒng)發(fā)育異常兒童就診時年齡與體重的情況

本研究中不同類型生殖系統(tǒng)發(fā)育異常病例的平均就診年齡不同，這可能與臨床表現(xiàn)明顯與否相關。先天性小陰唇粘連和隱睪外觀明顯，故就診年齡偏小，而就診年齡最大的是陰莖扭轉[(8.05±2.52)歲]，可能與臨床癥狀不明顯，而導致家長不易發(fā)現(xiàn)或忽視。

生殖系統(tǒng)畸形和隨后的治療過程會給患兒和家庭帶來很大的心理創(chuàng)傷[13]，故建議家長平時仔細觀察兒童身體發(fā)育情況，早發(fā)現(xiàn)早治療，盡量減少對兒童身體及心理造成的創(chuàng)傷。胚胎早期的性激素紊亂也會干擾其大腦的性分化，有必要為此類患者提供長期的心理支持和照顧[14-15]。

四、不同類型生殖系統(tǒng)發(fā)育異常兒童在少數(shù)民族中的分布情況

本研究中生殖系統(tǒng)發(fā)育異常病例數(shù)前3位的少數(shù)民族依次為彝族、白族以及壯族、回族、傣族、布依族、苗族(并列)，這可能與云南地區(qū)少數(shù)民族人口分布相關。另外，不同類型生殖系統(tǒng)發(fā)育異常，少數(shù)民族比例不同。性別發(fā)育異常病例中少數(shù)民族比例最高，這可能與少數(shù)民族遺傳背景、飲食習慣、環(huán)境衛(wèi)生、近親結婚、結婚年齡過小等情況相關。但生殖系統(tǒng)發(fā)育異常是否與不同民族的遺傳背景相關，目前暫無相關資料及報道，期待今后大樣本多中心的相關篩查。

兒童生殖系統(tǒng)發(fā)育異常受內(nèi)在遺傳因素及多種外在因素的影響[9]。男性胎兒在發(fā)育過程中因睪酮合成不足或作用障礙，導致陰莖短小、尿道下裂等[17]，或女性胎兒在發(fā)育過程中因暴露于過多雄激素，引起陰蒂陰莖樣增大、陰唇融合等[18]。對于云南地區(qū)生殖系統(tǒng)發(fā)育異常疾病逐年增加、少數(shù)民族發(fā)病率高、遺傳背景差異等相關問題，期待今后大樣本多中心的相關篩查及研究，同時應加大農(nóng)村及少數(shù)民族地區(qū)懷孕相關知識及孕中相關檢查的宣傳教育。