劉良姝,耿 艷,邢 莉,申虎威

(長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院內(nèi)分泌科,長(zhǎng)治 046000;*通訊作者,E-mail:gengyan2004@163.com)

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)又稱家族性低鉀低鎂綜合征,以低血鉀、低血鎂、低尿鈣、代謝性堿中毒、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活及正?；蚱脱獕簽橹饕憩F(xiàn),是一種常染色體隱性遺傳的失鹽性腎小管疾病,由美國醫(yī)生Gitelman于1966年首次報(bào)道[1,2];通常于青少年或成年時(shí)發(fā)病,全球患病率約為(1-10)/40 000,在亞洲可能更高[3]。GS的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,且起病較隱匿,易漏診和誤診,對(duì)臨床疑似GS的患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)以明確診斷。現(xiàn)就長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院內(nèi)分泌科2020年8月收治的1例GS患者進(jìn)行報(bào)道,同時(shí)對(duì)該病進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例報(bào)告

1.1 病例資料

患者,女性,15歲,主因“四肢肌肉疼痛半年,反復(fù)四肢無力4月”于2020年8月31日入院。該患者半年來常感四肢肌肉疼痛,近4月反復(fù)出現(xiàn)四肢無力,于外院就診查血鉀小于2 mmol/L,給予口服氯化鉀溶液后癥狀可改善,自行停止補(bǔ)鉀后癥狀再現(xiàn),為進(jìn)一步診治來我院,門診查血鉀2.18 mmol/L,以“低鉀血癥查因”收入內(nèi)分泌科病房。患者自發(fā)病以來,時(shí)有雙手抽搐及四肢麻木,夜尿1-3次/d。否認(rèn)特殊藥物長(zhǎng)期服用史,其父母非近親結(jié)婚,無類似疾病家族史。

入院體格檢查:體溫36.4 ℃,脈搏91次/min,呼吸20次/min,血壓110/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),身高150 cm,體質(zhì)量32 kg,體質(zhì)量指數(shù)14.2 kg/m2;神清,反應(yīng)稍遲鈍,甲狀腺無腫大,雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心率91次/min,律齊。腹軟,無壓痛及反跳痛,雙下肢無水腫,四肢肌力5-級(jí),肌張力正常,雙側(cè)病理征陰性。

入院輔助檢查:血、尿電解質(zhì)檢查結(jié)果見表1。血?dú)夥治?酸堿度7.54(參考值范圍7.35-7.45),二氧化碳分壓28.0 mmHg(參考值范圍35.0-45.0 mmHg),實(shí)際碳酸氫根23.9 mmol/L(參考值范圍22.0-26.0 mmol/L),標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根26.7 mmol/L(參考值范圍22.0-26.0 mmol/L),實(shí)際堿儲(chǔ)2.6 mmol/L(參考值范圍-2.0-2.0 mmol/L);甲狀腺功能七項(xiàng):促甲狀腺激素5.97 μIU/ml(參考值范圍0.3-5.0 μIU/ml),其余均正常;促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇節(jié)律正常;醛固酮174.80 pg/ml(參考值范圍70-300 pg/ml),血管緊張素Ⅱ358.70 pg/ml(參考值范圍50-120 pg/ml),腎素活性:25.90 ng/(ml·h)[參考值范圍0.10-6.56 ng/(ml·h)];氯離子排泄分?jǐn)?shù):3.37%;氫氯噻嗪試驗(yàn):氯排泄分?jǐn)?shù)最大差值0.67%;心電圖、甲狀腺及腎血管彩超未見明顯異常。

表1 患者住院期間血尿電解質(zhì)檢測(cè)結(jié)果

1.2 基因檢測(cè)

經(jīng)患者及其父母同意后采集外周血送至杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心,提取外周血基因組DNA后用第二代測(cè)序技術(shù)對(duì)患者進(jìn)行致病基因篩查,共檢測(cè)20 000個(gè)遺傳性疾病基因組合外顯子及其鄰近±10 bp內(nèi)含子,再用Sanger測(cè)序法進(jìn)行突變位點(diǎn)及突變來源驗(yàn)證。結(jié)果顯示患者攜帶SLC12A3基因突變,存在2個(gè)變異,分別為c.488C>T(p.Thr163Met)和c.2747+2T>G(見圖1,2)。SLC12A3-ex3 c.488C>T(p.T163M),雜合錯(cuò)義突變,該變異已被ClinVar數(shù)據(jù)庫收錄,用SIFT和Polyphen-2軟件對(duì)其蛋白功能進(jìn)行預(yù)測(cè),結(jié)果均為有害,因此判定為致病突變;經(jīng)Sanger驗(yàn)證,該變異來源于母親。SLC12A3-ex23 c.2747+2T>G,雜合剪接突變,ClinVar數(shù)據(jù)庫尚未收錄該變異,經(jīng)Sanger驗(yàn)證,該變異來源于父親(見圖1,2)。

圖1 患者及其母親Sanger測(cè)序驗(yàn)證檢出SLC12A3-ex3 c.488C>T(p.T163M)

圖2 患者及其父親Sanger測(cè)序驗(yàn)證檢出SLC12A3-ex23 c.2747+2T>G

1.3 治療及預(yù)后

住院期間藥物治療情況見表2。出院隨訪4個(gè)月,患者未再出現(xiàn)四肢無力,定期復(fù)查血鉀維持在2.8-3.0 mmol/L,螺內(nèi)酯片加量至60 mg。

表2 患者住院期間給藥情況

2 討論

GS是一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病,是由位于染色體16q13的SLC12A3基因突變所致,該基因可編碼腎遠(yuǎn)曲小管的噻嗪類敏感的鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Na-Cl cotransporter, NCCT)。SLC12A3基因突變導(dǎo)致NCCT的結(jié)構(gòu)和/或功能異常,從而引起腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉離子和氯離子重吸收功能下降,使鉀離子和氫離子分泌增加、血容量減少而導(dǎo)致RAAS激活、低血鉀和代謝性堿中毒[4]。GS引起低尿鈣和低血鎂的機(jī)制尚不明確,可能是由于氯離子大量外流導(dǎo)致腎遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞極性增強(qiáng),鈣離子重吸收增加,尿鈣減少;鈉離子重吸收障礙導(dǎo)致鎂離子重吸收減少,血鎂降低[5]。另有研究認(rèn)為,低血鎂的發(fā)生可能與瞬時(shí)受體電位通道M6(TRPM6)表達(dá)下調(diào)有關(guān),低尿鈣的發(fā)生可能與低血容量導(dǎo)致腎近曲小管對(duì)鈣離子的重吸收增加有關(guān)[6]。

GS最常見的癥狀包括肌肉無力、夜尿增多、感覺異常、麻木等[3],由于其癥狀缺乏特異性,臨床診斷更多依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查,而最終確診標(biāo)準(zhǔn)為SLC12A3基因中發(fā)現(xiàn)2個(gè)致病突變[3,7]。本例患者有相關(guān)臨床癥狀,存在低血鎂及頑固性低血鉀,隨機(jī)尿中尿鉀/尿肌酐及24 h尿鉀與同步血鉀均提示腎性失鉀,隨機(jī)尿中尿鈣/尿肌酐及24 h尿鈣均提示低尿鈣,血漿腎素活性高,氯離子排泄分?jǐn)?shù)大于0.5%,監(jiān)測(cè)血壓正常,腎臟超聲未見明顯異常,否認(rèn)利尿劑及緩瀉劑應(yīng)用史,均支持GS診斷,尚需與另一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病Bartter綜合征(Bartter syndrome, BS)相鑒別。BS發(fā)病更早,血鎂和尿鈣不低,氯離子清除試驗(yàn)(氫氯噻嗪/呋塞米試驗(yàn))有助于鑒別診斷,基因檢測(cè)可明確診斷。本例患者行氫氯噻嗪試驗(yàn)示氯排泄分?jǐn)?shù)最大差值小于2.86%[8],故臨床診斷為GS。為明確診斷,我們采集患者及其父母的外周血進(jìn)一步行基因檢測(cè),結(jié)果示檢出1個(gè)致病變異和1個(gè)疑似致病變異,分別來源于患者母親及父親。

目前已報(bào)道的GS相關(guān)基因SLC12A3突變位點(diǎn)約488個(gè),包括錯(cuò)義突變、剪接突變、無義突變、移碼突變等,其中大多數(shù)為錯(cuò)義突變,且復(fù)合雜合突變比純合突變更常見,大部分患者的兩個(gè)等位基因上有兩個(gè)不同的突變[9]。錯(cuò)義突變T60M是中國患者中最常見的突變[10],而剪接突變IVS9+1G>T是歐洲患者中最常見的突變[11]。本例患者SLC12A3基因有兩個(gè)突變位點(diǎn),一個(gè)為錯(cuò)義突變T163M,來源于母親;另一個(gè)為剪接突變c.2747+2T>G,來源于父親,屬于復(fù)合雜合突變。錯(cuò)義突變T163M可將NCCT第163位氨基酸的蘇氨酸變?yōu)榈鞍彼?已報(bào)道的該位點(diǎn)既有復(fù)合雜合突變也有純合突變,且前者多于后者[4,10]。對(duì)于剪接突變c.2747+2T>G,目前僅有一項(xiàng)來自中國的隊(duì)列研究報(bào)道了該剪接突變位于高度保守的剪接信號(hào)AG或GT中,用NNSplice,SpliceView和NetGene2軟件進(jìn)行生物信息學(xué)分析,結(jié)果顯示該變異可能影響剪接并具有致病性,推測(cè)它可能會(huì)使終止密碼子提前出現(xiàn)或讀碼框移碼,并導(dǎo)致mRNA加工不當(dāng)或不穩(wěn)定,從而造成NCCT功能失活或缺陷[12]。根據(jù)常染色體隱性遺傳規(guī)律、GS的確診標(biāo)準(zhǔn)及生物信息學(xué)分析,我們推測(cè)該剪接突變?yōu)橹虏∽儺惖目赡苄詷O大,尚需進(jìn)行功能驗(yàn)證以明確。

GS的臨床表型異質(zhì)性較大,有的患者可能沒有任何癥狀,有的患者則有低鉀血癥的相關(guān)癥狀,攜帶相同突變的患者可能表現(xiàn)不同的癥狀,純合子患者的癥狀比雜合子患者更嚴(yán)重,男性患者的癥狀比女性患者更嚴(yán)重[4]。另外,血鎂水平可能提示病情的嚴(yán)重程度,血鎂水平低的患者癥狀往往更嚴(yán)重[5,13]。目前研究認(rèn)為GS的基因型和表型之間無明顯相關(guān)性,尚需進(jìn)一步研究以明確。

GS的治療應(yīng)個(gè)體化,其主要治療方法是終身口服補(bǔ)鉀和/或鎂,血鉀的目標(biāo)值為3.0 mmol/L,血鎂的目標(biāo)值為0.6 mmol/L;存在低鎂血癥時(shí),應(yīng)該首先考慮補(bǔ)充鎂,因?yàn)檠a(bǔ)鎂有利于血鉀水平的提高,并可降低手足抽搐和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[3]。多數(shù)癥狀在補(bǔ)鉀和/或鎂后得到改善,對(duì)于持續(xù)有低血鉀癥狀的患者,建議使用保鉀利尿劑,如阿米洛利、螺內(nèi)酯、依普利酮等[3,14,15]。依普利酮屬于選擇性的醛固酮受體拮抗劑,其副作用少于螺內(nèi)酯,但有研究報(bào)道螺內(nèi)酯的補(bǔ)鉀效果可能優(yōu)于依普利酮,且口服補(bǔ)鉀聯(lián)合螺內(nèi)酯可更有效地提高血鉀水平[16]。本例患者于外院經(jīng)過口服補(bǔ)鉀后癥狀改善,自行停止補(bǔ)鉀后癥狀加重,于我院住院后予以靜脈及口服補(bǔ)鉀、口服補(bǔ)鎂及螺內(nèi)酯片治療后,出院前復(fù)查血鉀及血鎂接近目標(biāo)值,但出院后在螺內(nèi)酯片加量的情況下,復(fù)查血鉀水平較前稍下降,建議患者適當(dāng)增加門冬氨酸鉀鎂片的劑量,但需注意觀察有無腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)。GS總體預(yù)后良好,對(duì)于確診患者,需進(jìn)行詳細(xì)的家系調(diào)查[7],但患者爺爺奶奶、外公外婆及其同胞弟弟因均未出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀及家庭經(jīng)濟(jì)較困難,拒絕行基因檢測(cè)。本例患者存在低鉀血癥的相關(guān)癥狀,實(shí)驗(yàn)室檢查支持GS診斷,基因檢測(cè)明確GS診斷,聯(lián)合口服補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂及螺內(nèi)酯片治療后效果尚可。該患者處于青春期,生長(zhǎng)遲緩,在隨訪過程中除了對(duì)病情進(jìn)展及可能的并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)估外,還應(yīng)進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育狀況的評(píng)估。