Gitelman綜合征合并代謝綜合征1例

董春萍,張瑜慶,魯文菊,齊 琳,王養(yǎng)維

(陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,西安 710068)

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)是一種常染色體隱性遺傳的失鹽性腎小管疾病,發(fā)病率為1/40 000-1/4 000,在亞洲人群中可能更高[1]。Gitelman綜合征的病因是編碼位于遠(yuǎn)曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCCT)蛋白的SLC12A3基因發(fā)生突變,其典型的臨床表現(xiàn)為“五低二高”,即低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、偏低血壓和RAAS活性增高、代謝性堿中毒(血pH值升高)。長期的低鉀低鎂可能會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征、心律失常、慢性腎臟病等并發(fā)癥而影響預(yù)后[2,3],因此早期診斷、個(gè)體化評(píng)估及長期隨訪治療非常必要。現(xiàn)報(bào)道1例經(jīng)家系基因檢測確診為Gitelman綜合征,同時(shí)合并代謝綜合征的年輕患者,以進(jìn)一步提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病歷資料

1.1 基本病史

患者,男性,21歲,以“發(fā)現(xiàn)血鉀持續(xù)低2年余”入院。2年前無明顯誘因感雙下肢無力、活動(dòng)輕度受限,上肢活動(dòng)正常,無心悸、胸悶、大汗,無惡心、嘔吐、腹瀉等,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鉀2.3 mmol/L,給予補(bǔ)鉀治療癥狀好轉(zhuǎn)。隨后自行根據(jù)癥狀間斷口服“氯化鉀緩釋片”治療,癥狀時(shí)輕時(shí)重,期間復(fù)查血鉀波動(dòng)在2.0-2.8 mmol/L。為進(jìn)一步明確病因來我院,門診以“低鉀待查”收入院。發(fā)病以來,食納、夜休可,大小便正常。既往體健,否認(rèn)特殊疾病及用藥史。其父母親非近親結(jié)婚,家族中無類似疾病。

1.2 入院時(shí)體格檢查

體溫36.3 ℃,脈搏92次/min,呼吸18次/min,血壓110/90 mmHg,體質(zhì)量63 kg,身高167 cm,體質(zhì)量指數(shù)BMI 22.5 kg/m2。神志清、精神可,發(fā)育正常,營養(yǎng)中等。心肺腹查體未見明顯異常。雙下肢無浮腫。四肢活動(dòng)正常,雙下肢肌力Ⅴ級(jí)。

1.3 入院后相關(guān)檢查結(jié)果

1.3.1 入院檢查提示 頑固性低鉀血癥、代謝性堿中毒、堿性尿、低鎂血癥、低尿鈣癥、血漿腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮水平增高(見表1-3)。甲功、促腎上腺皮質(zhì)激素、血漿皮質(zhì)醇、性激素未見明顯異常。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測:24 h血壓平均值109/75 mmHg,白晝血壓平均值112/77 mmHg,夜間血壓平均值104/70 mmHg,提示血壓正常。雙側(cè)腎動(dòng)脈B超、雙側(cè)腎上腺CT平掃+增強(qiáng):未見異常。

表1 患者生化檢查結(jié)果 (mmol/L)

表2 患者生化檢查結(jié)果

表3 患者腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)檢查結(jié)果

1.3.2 家系基因檢測報(bào)告 該樣本在Gitelman綜合征相關(guān)基因SLC12A3存在兩處雜合突變,突變位點(diǎn)c.1288T>G報(bào)道為致病突變;突變位點(diǎn)c.2398G>A報(bào)道為可疑致病突變且有較低的人群攜帶率。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此雙雜合突變分別來自于其父母(見圖1),為復(fù)合雜合突變,符合常染色體隱性遺傳。

圖1 患者家系的SLC12A3基因突變

1.3.3 相關(guān)代謝情況 糖耐量+同步胰島素釋放試驗(yàn):空腹血糖3.76 mmol/L,60 min血糖8.06 mmol/L,120 min血糖8.62 mmol/L,180 min血糖8.43 mmol/L;空腹胰島素17.14 μIU/ml,60 min胰島素113.2 μIU/ml,120 min胰島素238.2 μIU/ml,180 min胰島素320.8 μIU/ml。TG 3.89 mmol/L(<1.7 mmol/L);HDL 0.68 mmol/L(1.29-1.55 mmol/L);UA 492 μmol/L(155-357μmol/L)。腹部B超提示:脂肪肝。

1.3.4 診斷及治療 患者低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、代謝性堿中毒、正常血壓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性高,結(jié)合SLC12A3基因檢測結(jié)果及相關(guān)代謝指標(biāo),最終診斷為:Gitelman綜合征、糖耐量減退、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥、高尿酸血癥、脂肪肝。治療上給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂后血鉀上升不明顯,加用醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)酯)后血鉀有所上升。出院后隨訪1年余,偶有間斷不規(guī)律服藥,根據(jù)血鉀血鎂的水平逐漸調(diào)整藥物劑量,近期隨訪氯化鉀緩釋片1 000 mg 2次/d,門冬氨酸鉀鎂片0.42 g 2次/d,螺內(nèi)酯片20 mg 2次/d治療,監(jiān)測血鉀波動(dòng)在2.0-2.89 mmol/L,血鎂波動(dòng)在0.6 mmol/L左右,無明顯的消化道癥狀。

2 討論

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome,GS)又稱為家族性低鉀低鎂血癥,于1966年首先由美國Gitelman醫(yī)生報(bào)道而得名[4],是一種常染色體隱性遺傳的失鹽性腎小管病。該病曾長期被認(rèn)為是Bartter綜合征的一個(gè)特殊亞型,直至1996年其致病基因被成功克隆。GS是由位于染色體16q13的SLC12A3基因失活突變引起的,該基因編碼位于遠(yuǎn)曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCCT)[5],該部位負(fù)責(zé)重吸收腎小球?yàn)V過的5%-10%的氯化鈉[6]。SLC12A3基因突變導(dǎo)致其編碼的表達(dá)與遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞的NCCT結(jié)構(gòu)和功能異常,從而引起腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉和氯的重吸收障礙,腎臟排鈉排水增多,血容量減少,從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。Gitelman綜合征多數(shù)于青少年或成年發(fā)病,起病隱匿,癥狀輕微,大部分患者以肌無力等非特異癥狀就診[7],而最早最易發(fā)現(xiàn)的生化異常為低血鉀,除低血鉀外,還表現(xiàn)為低血鎂、低血氯、低尿鈣、偏低血壓和RAAS活性增高、代謝性堿中毒。

GS具有高度的遺傳異質(zhì)性和表型多樣性,診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是基因診斷[8]。目前世界范圍內(nèi)已有超過500個(gè)不同的SLC12A3基因致病突變被報(bào)道,最多見的為復(fù)雜雜合突變,純合突變的患者較少見,單雜合突變患者也占相當(dāng)大的比例[9,10]。該樣本在SLC12A3基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)兩處雜合突變,c.1288T>G雜合突變和c.2398G>A雜合突變。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此雙雜合突變分別來自于其父母,為復(fù)合雜合突變,符合常染色體隱性遺傳。突變位點(diǎn)c.1288T>G報(bào)道為致病突變,突變位點(diǎn)c.2398G>A報(bào)道為可疑致病突變且有較低的人群攜帶率。

GS患者存在不同程度的糖代謝紊亂。馬駿等[3]對(duì)47例Gitelman綜合征患者進(jìn)行臨床特征分析發(fā)現(xiàn)44.7%的患者存在不同程度的糖代謝紊亂。邵樂平等[11]對(duì)67例Gitelman綜合征(GS)患者進(jìn)行基因型、表型分析和隨訪研究,發(fā)現(xiàn)32例(47.8%)患者糖代謝異常,其中2型糖尿病患者13例(19.4%);較中國成年人相比,GS患者具有更高的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn),且糖尿病的發(fā)病年齡也更早。該年輕患者不僅存在糖代謝紊亂,還合并有高甘油三酯血癥、高低密度脂蛋白血癥、高尿酸血癥、脂肪肝等多種代謝異常,統(tǒng)稱為代謝綜合征。代謝綜合征是一組與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、2型糖尿病發(fā)病以及死亡風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)的代謝危險(xiǎn)因素的聚集狀態(tài)。GS合并代謝綜合征報(bào)道較少,其發(fā)病可能與高胰島素血癥、胰島素抵抗有關(guān)。長期低鉀低鎂會(huì)影響胰島素的分泌及敏感性。低鉀會(huì)抑制胰島細(xì)胞表面控制胰島素分泌的ATP敏感型鉀通道,阻止該通道關(guān)閉及高糖誘導(dǎo)的胰島素分泌[12]。胰島素通過胰島素受體利用葡萄糖過程中,需要鎂離子從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移,因此細(xì)胞內(nèi)鎂離子濃度降低,細(xì)胞利用葡萄糖能力下降,出現(xiàn)胰島素抵抗[13]。此外血漿醛固酮水平通過影響胰島素的傳導(dǎo)通路從而使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取下降[14]。由于Gitelman綜合征多數(shù)于青少年或成年發(fā)病,起病隱匿,癥狀輕微,容易被誤診及漏診,應(yīng)加強(qiáng)對(duì)Gitelman綜合征的認(rèn)識(shí),臨床上不僅要關(guān)注血鉀水平,更要重視代謝綜合征的篩查,盡早診斷及治療,預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生。

GS的治療尚無根治方法,主要以替代治療為主,治療目標(biāo)為血鉀維持在3 mmol/L,血鎂維持在0.6 mmol/L左右[1]。此患者出院后服用氯化鉀緩釋片、門冬氨酸鉀鎂、螺內(nèi)酯聯(lián)合治療,隨訪1年余監(jiān)測血鉀波動(dòng)在2.0-2.89 mmol/L,血鎂波動(dòng)在0.6 mmol/L左右,無明顯的消化道癥狀。此患者的血鉀水平很難維持在目標(biāo)值。分析原因可能有:一是患者的臨床癥狀不明顯,不足以引起其對(duì)疾病的重視;二是患者為未婚未育的青壯年,其本人及家屬擔(dān)心醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)酯)對(duì)性激素的抑制作用;上述因素可能導(dǎo)致患者間斷不規(guī)律服用螺內(nèi)酯,從而影響治療效果。長期慢性的低鉀可能會(huì)影響代謝綜合征的進(jìn)展,后期應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該患者進(jìn)行宣教,逐漸調(diào)整藥物劑量,避免可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),定期評(píng)估可能出現(xiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。