舌下免疫治療在過敏性疾病患兒中的應用研究

張振興，陸 超，盧秋穗，丁 蓉，周 晨，金 蕊

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科，江蘇 南京 210029)

兒童常見的過敏性疾病有過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)、哮喘(asthma，AS)和特應性皮炎(atopic dermatitis,AD)，主要是一些特異性體質(zhì)的人群接觸了塵螨等過敏原所引起，反復發(fā)作，給個人和家庭都帶來了困擾和負擔。過敏原特異性免疫治療是指南推薦的目前能改變過敏進程的治療方法，療效和安全性相對確切[1]。舌下免疫治療(sublingual immunotherapy,SLIT)適用于3歲以上人群，起效時間需3個月以上[2]。WHO推薦免疫治療至少維持3～5年，臨床推薦用藥至少2年以上。然而，據(jù)報道SLIT依從性較低，無法有效保證療效[3-4]。因此，本研究通過對本院應用SLIT的過敏性疾病患兒的依從性進行全面分析，旨在找出影響其依從性的因素并探討應對策略。

1資料和方法

1.1 一般資料

選擇2016年5月至2018年12月于南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科門診診治的明確診斷粉塵螨過敏且接受SLIT的275例患兒為研究對象，188例為男孩，87例為女孩。病例數(shù)據(jù)觀察時間點截至2020年1月31日。納入標準：①符合過敏性鼻炎、哮喘和特應性皮炎指南[5-7]；②皮膚點刺試驗(北京新華聯(lián)協(xié)和藥業(yè)公司)粉塵螨變應原2+及以上表示陽性；③年齡介于3歲至14歲；④所有研究對象的監(jiān)護人均知情同意自愿參與研究。排除標準包括：①伴有嚴重未控制好的哮喘(一秒用力呼氣容積低于預計值的70%)，以及不能逆轉(zhuǎn)的阻塞性呼吸系統(tǒng)疾??；②使用藥物如ACEI或者β-R阻滯劑；③有嚴重的心血管、免疫性及惡性腫瘤病史；④患兒家屬對治療風險和結(jié)局不能理解；⑤處于花粉播散期的季節(jié)性AR患者。其中有2例患兒年齡小于4歲，他們塵螨檢測強陽性，伴有AR、AS、AD，既往治療效果欠佳，參照Jutel[8]等SLIT年齡選擇，同時簽署了超說明書用藥知情同意書。

1.2研究方法

治療使用暢迪粉塵螨滴劑(國藥準字：S200600112)。治療過程:1、2、3號各1周，每周按1-2-3-4-6-8-10滴遞增，舌下滴入；第4周起，4號滴劑每日維持。醫(yī)師需要經(jīng)過系統(tǒng)的培訓，考核合格后對入組的患兒設立電子檔案，收集的內(nèi)容主要包括患兒的性別、出生史、主要癥狀，家長的年齡、職業(yè)、學歷、聯(lián)系方式(手機號、微信號)、每周休息時間、現(xiàn)居地，藥物具體的治療方案，有無藥物不良反應，階段療效評估，輔助檢查結(jié)果等。以現(xiàn)場就診、電話、微信的方式進行醫(yī)患溝通。依從性評判標準：SLIT時間堅持或超過2年者視為依從性好，未滿2年者視為依從性差。

1.3 統(tǒng)計學方法

資料采用SPSS 23.0軟件行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分比(%)表示，多組間比較采用χ2檢驗，Bonferroni法多重檢驗校正后P值用于兩兩比較。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1 SLIT依從性

275例SLIT患兒中，堅持到3月共148例(53.8%)，堅持到6月共112例(40.7%)，堅持到1年共101例(36.7%)，堅持到1年半共90例(32.7%)，堅持到2年及以上共85例(30.9%)。本研究所有患兒的疾病譜見圖1。275例患兒中，發(fā)生腹瀉、皮疹各2例，舌頭麻木、鼻塞及喘息次數(shù)增多各1例。

注：a=過敏性鼻炎；b=支氣管哮喘；c=特應性皮炎；d=過敏性結(jié)膜炎；e=鼻竇炎

2.2家長學歷、年齡及患兒年齡對脫敏治療依從性的影響

家長學歷不同，患兒依從性也不相同(χ2=12.663，P<0.05)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，大學及以上組最高，與初中及以下組、高中組相比差異都有統(tǒng)計學差異(Bonferroni法多重檢驗校正，均P<0.017)，而高中組與初中及以下組之間無統(tǒng)計學差異(P>0.017)；家長年齡不同，患兒依從性也不完全相同(χ2=28.352，P<0.05)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，25～34歲組最高，與<25歲、35～45歲、≥45歲組相比差異均有統(tǒng)計學意義(Bonferroni法多重檢驗校正，均P<0.008)，而其他組之間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.008)；患兒年齡不同，依從性也不完全相同(χ2=26.358，P<0.05)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，6～10歲組最高，與3～5歲、11～14歲組相比有差異(Bonferroni法多重檢驗校正，均P<0.017)，而3～5歲和11～14歲組之間依從性無顯著差異(P>0.017)，見表1。

表1 家長學歷、年齡及患兒年齡對脫敏治療依從性的影響[n(%)]

2.3 SLIT依從性差調(diào)查原因分析

275例SLIT患兒中，依從性差患兒(未堅持到2年)共190例(69.1%)，原因分布：自覺癥狀已緩解(43/190)、擔心長時間用藥的副作用(31/190)、自覺效果不佳(28/190)、經(jīng)濟原因(20/190)、用藥期間因生病而停用(19/190)、用藥時間長不能堅持(18/190)、患兒不配合(15/190)、出現(xiàn)副作用(7/190)、掛號排隊時間長(5/190)、其他(搬遷、不明原因)(4/190)。

3討論

3.1塵螨是我國大部分地區(qū)乃至全球范圍內(nèi)的主要過敏原

AR、AS、AD被稱為兒童特異性三聯(lián)征[5]，AD常發(fā)生于嬰幼兒時期，隨著年齡的增長逐漸發(fā)展為AR和AS[9-10]。我科SLIT的患兒疾病譜分析顯示入組兒童多數(shù)同時患有AR、AS、AD、過敏性結(jié)膜炎等。有研究發(fā)現(xiàn)，AR在兒童的發(fā)病率逐年升高，塵螨是我國大部分地區(qū)乃至全球范圍內(nèi)的主要過敏原[11-14]。有學者對上海地區(qū)1 179名年齡介于6月和17歲之間的患有過敏性疾病的兒童檢測過敏原，其中粉塵螨68.1%[15]。

3.2 SLIT患兒依從性差的原因分析

我科SLIT患兒2年及以上依從性比例為30.9%，尚不滿意，依從性不高勢必影響藥物治療效果。鑒于此，本文分析原因?qū)ふ覍Σ?，從提高依從性的角度達到增強治療效果的目的。SLIT依從性的相關(guān)研究在國外較多，而依從性差的主要原因也不盡相同[16-18]。我科275例SLIT患兒依從性差的主要原因有自覺癥狀已緩解、擔心長時間用藥的副作用、自覺效果不佳、經(jīng)濟原因、中止治療后停用、用藥時間長不能堅持、患兒不配合、出現(xiàn)副作用、掛號排隊時間長、其他(搬遷、不明原因)。另外，研究發(fā)現(xiàn)，家長不同年齡、受教育程度對依從性也有影響，考慮與對患兒疾病本身及SLIT認知水平及接受程度有關(guān)。不同年齡患兒依從性亦有所差異，可能原因為3～5歲組部分患兒不能正確掌握藥物含服方法，6～10歲組及11～14歲組部分患兒學習任務重、性格叛逆不能遵醫(yī)囑用藥等，其中6～10歲組相對較好。

綜上原因，制定相應的策略：①對患兒親友管理。兒童基本難以做到自我管理，加強對家庭成員的健康教育尤其重要，方式主要有開展過敏性疾病相關(guān)講座、發(fā)放宣傳資料等，以及利用新興媒體(如微信公眾號/微博)定期推送關(guān)于過敏性疾病臨床表現(xiàn)、SLIT具體治療方法等方面的文章。有效的健康教育應使每個患兒家長知曉患兒的身體狀況，會督促患兒按時用藥，定期接受醫(yī)生的隨訪。②對于工作繁忙等不能至醫(yī)院的家長及患兒，醫(yī)務人員與家長協(xié)商好時間方式，通過電話、微信等提醒，以提高患兒的依從性。③對患兒及家長心理疏導，堅定其長期用藥的決心及信心[19]。④優(yōu)化治療方案，對于治療過程中效果不甚理想的患兒及時分析原因、必要時輔助鼻用糖皮質(zhì)激素/抗組胺藥等聯(lián)合用藥[20]。

總之，過敏性疾病的發(fā)病率有逐年升高的趨勢，影響患兒及家長的日常生活、學習及工作。SLIT治療時間長，費用相對高，兒童依從性偏低，如何提高依從性是目前亟需關(guān)注的課題，關(guān)于SLIT的遠期效果及副作用的問題仍需要臨床多中心、大樣本的隨訪研究。