消退延遲的新生兒高膽紅素血癥病因分析及轉(zhuǎn)歸

葉寶妮，劉 俐，李小權(quán)，李延芳

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710061；2.陜西省銅川市人民醫(yī)院兒科，陜西 銅川 730006)

高膽紅素血癥是新生兒最常見(jiàn)的疾病，生后1周內(nèi)60%的足月兒和80%的早產(chǎn)兒都可能出現(xiàn)[1]，其原因復(fù)雜表現(xiàn)多樣，嚴(yán)重者如未得到及時(shí)有效的治療，不僅可導(dǎo)致聽(tīng)力損傷和永久性的神經(jīng)發(fā)育延遲，甚至?xí)＜吧黐2]。早期的新生兒因母親在產(chǎn)科住院，每天有新生兒科及產(chǎn)科大夫雙查房，及時(shí)發(fā)現(xiàn)的高膽紅素血癥患兒均能得有效的治療，通常不會(huì)有不良結(jié)局，但是早期出院的新生兒因?yàn)榧议L(zhǎng)缺乏觀察和判斷新生兒黃疸能力，會(huì)導(dǎo)致高膽紅素血癥消退延遲或者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。近年來(lái)，雖然高膽紅素血癥科普知識(shí)宣傳增多，非創(chuàng)傷性的、方便經(jīng)濟(jì)的經(jīng)皮測(cè)膽儀的臨床廣泛應(yīng)用以及接種疫苗前的常規(guī)膽紅素監(jiān)測(cè)，家長(zhǎng)來(lái)門(mén)診為新生兒經(jīng)皮監(jiān)測(cè)膽紅素的依從性明顯增高，但是因?yàn)樯鐣?huì)、經(jīng)濟(jì)等原因，部分家長(zhǎng)對(duì)消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的嚴(yán)重性認(rèn)識(shí)不足，或沒(méi)有堅(jiān)持隨訪，或未經(jīng)醫(yī)生診斷和處理自行口服退黃藥物，或自認(rèn)為屬于母乳性黃疸，自行停掉母乳以退黃，導(dǎo)致高膽紅素血癥遷延不退以致出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，為降低嚴(yán)重新生兒高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)，給防治新生兒高膽紅素遷延不退提供依據(jù)，特做如下研究。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年7月1日至2018年6月30日在銅川市人民醫(yī)院南院區(qū)兒科接受檢查治療的消退延遲的新生兒高膽紅素血癥368例患兒為研究對(duì)象，其中男198人(53.80%)，女170人(46.20%)；住院138人(37.50%)，門(mén)診230人(62.50%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①足月兒日齡在14～28天以內(nèi)、符合新生兒高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②早產(chǎn)兒日齡在21天以上、矯正胎齡在44周以內(nèi)符合新生兒高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與研究。新生兒高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照第4版《實(shí)用新生學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，總血清膽紅素(total serum bilirubin，TSB)>102μmol/L(6mg/dL)；②足月兒TSB>220.6 μmol/L(12.9 mg/dL)，早產(chǎn)兒>255 μmol/L(15mg/dL)；③血清結(jié)合膽素>26 μmol/L(1.5mg/dL；④TSB每天上升>85μmol/L(5mg/dL)；⑤黃疸持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，超過(guò)2～4周，或進(jìn)行性加重。

1.2治療標(biāo)準(zhǔn)

住院治療標(biāo)準(zhǔn)：①符合納入標(biāo)準(zhǔn)的高膽紅素血癥的早產(chǎn)兒及低出生體重兒；②足月兒經(jīng)皮測(cè)膽紅素值在85.5～171.0μmol/L之間者合并有以下任何癥狀者，如發(fā)熱、嗆奶、吐奶、吐沫、吃奶差、反應(yīng)差者等收住院治療；③經(jīng)皮測(cè)膽紅素值在171.0μmol/L以上者無(wú)論是否合并其他并發(fā)癥者經(jīng)家長(zhǎng)同意均收住院治療。門(mén)診治療標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)皮測(cè)膽紅素值在85.5～171.0μmol/L之間者無(wú)其他特殊情況及并發(fā)癥者均予門(mén)診檢查治療。

治療方法：采用波長(zhǎng)為425～475nm的雙面藍(lán)光照射；嚴(yán)重者(血清總膽紅素>342μmol/L)靜脈用白蛋白；Rh及ABO血型不合溶血癥經(jīng)藍(lán)光治療效果不良患兒應(yīng)用免疫球蛋白，必要時(shí)換血治療。

1.3研究方法

設(shè)計(jì)消退延遲的新生兒高膽紅素血癥病因回顧性調(diào)查表，并分析高膽紅素血癥患兒消退延遲各種病因發(fā)病特點(diǎn)。于入組3個(gè)月及1年后，隨訪統(tǒng)計(jì)消退延遲的新生兒高膽紅素血癥患兒預(yù)后。實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目：血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肝功能十項(xiàng)、甲狀腺功能、血?dú)夥治?、TORCH、EB病毒檢測(cè)、溶血實(shí)驗(yàn)、肝膽彩超、頭顱核磁等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，所有病因等計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分比(%)表示。

2結(jié)果

2.1消退延遲的新生兒高膽紅素血癥各種病因總結(jié)分析情況

住院138人中新生兒高膽紅素血癥消退延遲的病因排名前4位為新生兒肺炎、頭顱血腫、新生兒細(xì)菌性腦膜炎和新生兒梅毒，分別為41人(29.71%)、9人(6.52%)、8人(5.80%)、8人(5.80%)，見(jiàn)表1。門(mén)診230人中消退延遲的新生兒高膽紅素血癥病因排名前4位為上呼吸道感染、新生兒肺炎、新生兒膿皰疹和頭顱血腫，分別為78人(33.91%)、32人(13.91%)、28人(12.17%)、22人(9.57%)，見(jiàn)表2。

表1 消退延遲的新生兒高膽紅素血癥住院病例病因分布

表2 消退延遲的新生兒高膽紅素血癥門(mén)診病例病因分布

2.2消退延遲的新生兒高膽紅素血癥發(fā)病特點(diǎn)

消退延遲的新生兒高膽紅素血癥總的發(fā)病特點(diǎn)：感染為第1位原因，住院與門(mén)診患兒368人中感染合計(jì)224人，占60.87%；其次為血管外溶血的頭顱血腫及顱內(nèi)出血患兒共36人，占9.78%；第3位原因?yàn)榧谞钕俟δ墚惓：嫌?jì)22人，占5.98%；第4位原因?yàn)槟溉樾渣S疸合計(jì)18人，占4.89%；第5位原因?yàn)槊庖咝匀苎?，合?jì)12人，占3.26%；無(wú)明確膽紅素消退延遲病因的低體重兒10人，占2.72%；先天性心臟病染色體異常、膽汁粘稠癥及膽道閉鎖、先天性遺傳代謝病等合計(jì)22人，占5.98%。

2.3消退延遲的新生兒高膽紅素血癥患兒預(yù)后

368例入組患兒經(jīng)藍(lán)光照射及抗感染支持等治療，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，355例(96.47%)痊愈，11例(2.99%)遺留難以修復(fù)的后遺癥，2例(0.54%)死亡。11例后遺癥包括聽(tīng)力損傷6例、智力障礙1例、單側(cè)上眼瞼下垂1例、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩3例。2例死亡病例死因分別為先天性遺傳代謝病(甲基丙二酸血癥)、顱內(nèi)出血。

3討論

消退延遲的新生兒高膽紅素血癥在臨床上并不少見(jiàn)，其預(yù)后懸殊，多數(shù)痊愈，少部分可遺留難以修復(fù)的后遺癥，嚴(yán)重者甚至死亡。大部分為明確病因的疾病導(dǎo)致，部分原因不明。本次研究中我們對(duì)住院和門(mén)診消退延遲的新生兒高膽紅素血癥進(jìn)行了回顧性研究，以分析其病因和轉(zhuǎn)歸。

3.1消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的病因分布情況

相關(guān)研究提示感染是消退延遲的新生兒高膽紅素血癥第1位原因。主要可能因?yàn)楦腥竞蠹t細(xì)胞膜的損害增加，同時(shí)也影響了肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，使肝臟對(duì)膽紅素的結(jié)合能力降低甚至引起了代謝及內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致血中未結(jié)合膽紅素水平增高，從而致使間接膽紅素增高。雖然血清膽紅素有抗自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)機(jī)體多種生理功能作用，但是當(dāng)體內(nèi)總膽紅素水平過(guò)高時(shí)，會(huì)造成多個(gè)器官和組織的損傷，過(guò)高的膽紅素及感染導(dǎo)致增加的內(nèi)毒素除對(duì)機(jī)體有直接毒性作用外，還可以抑制外周血淋巴細(xì)胞活性和免疫細(xì)胞增殖，從而增加了高膽紅素血癥患兒罹患感染的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。

本次研究發(fā)現(xiàn)血管外溶血是消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的第2位原因。建議對(duì)不明原因消退延遲的新生兒高膽紅素血癥應(yīng)仔細(xì)查體，排查頭顱血腫。合并貧血者，特別是正細(xì)胞性貧血者，應(yīng)警惕晚發(fā)性新生兒出血癥致顱內(nèi)出血，必要時(shí)常規(guī)進(jìn)行顱腦影像學(xué)檢查明確顱內(nèi)有無(wú)出血。甲狀腺功能異常為新生兒高膽紅素血癥消退延遲的第3位原因。在這些患兒中，僅有5例在早期新生兒足跟血常規(guī)篩查結(jié)果異常，這一點(diǎn)提示新生兒在出生后2～3天進(jìn)行足跟血甲狀腺功能篩查，并不能完全排除甲狀腺功能低下，因?yàn)檫@時(shí)促甲狀腺激素釋放激素尚處于較高水平[4]。甲狀腺激素不僅影響身高增長(zhǎng)，更能影響腦的發(fā)育，甲狀腺功能異常一旦診斷延遲可能會(huì)導(dǎo)致患兒身長(zhǎng)及智力發(fā)育落后，建議在新生兒高膽紅素血癥消退延遲診治時(shí)把甲狀腺功能檢測(cè)作為常規(guī)檢查之一，以免遺漏甲狀腺功能低下，導(dǎo)致永久的神經(jīng)損傷。

母乳是導(dǎo)致消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的第4位原因。母乳中葡萄糖醛酸苷酶的濃度較高，能將更多的結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)化為非結(jié)合膽紅素，增加腸肝循環(huán)，造成黃疸持續(xù)時(shí)間加長(zhǎng)，但很少會(huì)引起膽紅素腦病，且預(yù)后良好，發(fā)病率不高。雖然母乳是導(dǎo)致消退延遲的新生兒高膽紅素血癥原因之一，但因?yàn)楦腥净蛘咂渌蛟斐筛吣懠t素血癥而輕易停掉母乳，不但導(dǎo)致黃疸遷延不退甚至有可能加重原有疾病。建議家長(zhǎng)在新生兒膽紅素消退延遲時(shí)不要武斷認(rèn)為黃疸一定是母乳引起，自行停掉母乳。先天性遺傳代謝病也是引起消退延遲高膽紅素血癥的一種原因。高膽紅素血癥有可能是新生兒先天性遺傳代謝病的一種表現(xiàn)，無(wú)論是脂肪代謝異常還是糖、氨基酸代謝異常，或是染色體異常，建議可將血?dú)夥治鲎鳛橄搜舆t的新生兒高膽紅素血癥的常規(guī)檢查，必要時(shí)及時(shí)排查。

3.2消退延遲的新生兒高膽紅素血癥的隨訪和轉(zhuǎn)歸

目前普遍認(rèn)為消退延遲的高膽紅素血癥新生兒與跟隨母親出院時(shí)間早，以及出院后隨訪不及時(shí)有關(guān)。我國(guó)2014年修訂的新生兒高膽紅素血癥的診斷和治療專家共識(shí)強(qiáng)調(diào)，每例新生兒出生后都應(yīng)評(píng)估高膽紅素血癥的高危因素，出院前都應(yīng)該至少測(cè)定1次總血清當(dāng)紅素或經(jīng)皮膽紅素，以及根據(jù)出院日齡或出院前的膽紅素水平制定出院后的隨訪計(jì)劃[6]。為減少再次入院概率，建議存在高危因素的新生兒，特別是早產(chǎn)兒、低出生體重兒、母親伴有甲狀腺功能減低者，監(jiān)測(cè)膽紅素水平的同時(shí)，適當(dāng)延長(zhǎng)住院時(shí)間。對(duì)出院前膽紅素水平處于Bhutani曲線的75百分位以上者，建議延長(zhǎng)住院時(shí)間或者隨訪監(jiān)測(cè)皮疸至出院后5天[7]。本研究368例入組患兒經(jīng)藍(lán)光照射及抗感染支持等治療，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，355例(96.47%)痊愈，11例(2.99%)遺留難以修復(fù)的后遺癥，2例(0.54%)死亡。11例后遺癥包括聽(tīng)力損傷6例、智力障礙1例、單側(cè)上眼瞼下垂1例、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩3例。2例死亡病例死因分別為先天性遺傳代謝病(甲基丙二酸血癥)、顱內(nèi)出血。

近年來(lái)，新生兒黃疸的關(guān)注度越來(lái)越高，但醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)新生兒黃疸的監(jiān)測(cè)及隨訪仍缺乏足夠重視，這也是導(dǎo)致我國(guó)目前膽紅素腦病高發(fā)的重要因素之一[8]。高膽紅素血癥對(duì)新生兒產(chǎn)生的危害受多因素影響，不能用單一指標(biāo)作為干預(yù)及診斷標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)生和家長(zhǎng)一定要結(jié)合新生兒的胎齡、日齡、體重、健康狀況、有無(wú)高危因素、是否能達(dá)到有效隨訪，以及黃疸變化曲線等多項(xiàng)指標(biāo)，來(lái)綜合判斷是否需要及時(shí)干預(yù)。

雖然本研究發(fā)現(xiàn)了引起膽紅素消退延遲的一些主要原因，但也存在一定的局限性。因本研究為回顧性研究，研究對(duì)象非隨機(jī)入組，且檢查項(xiàng)目有限，部分病因并沒(méi)有完全查明，對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性不免產(chǎn)生一定影響。另外，隨訪中發(fā)現(xiàn)少數(shù)病因不明的高膽紅素血癥患兒，雖未予治療，但其高膽紅素卻在3個(gè)月內(nèi)自行消退，且無(wú)任何后遺癥。因此，詳實(shí)的結(jié)論尚需進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)[9]。建議廣大醫(yī)護(hù)人員加強(qiáng)新生兒高膽紅素血癥的宣教，提升家長(zhǎng)隨訪和治療的依從性，以減少嚴(yán)重高膽紅素血癥的發(fā)生[10]。對(duì)消退延遲的高膽紅素血癥患兒，臨床醫(yī)生應(yīng)認(rèn)真對(duì)待，及早明確診斷，防止誤診誤治、漏診漏治對(duì)孩子健康產(chǎn)生不良影響。