高珍艷，吳葉順，屠曉鳴，徐紅青，吳夢(mèng)琦，俎德玲，傅安藝

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院（衢州市人民醫(yī)院） 心血管內(nèi)科，浙江 衢州 324000

隨著生活方式和人口老齡化的轉(zhuǎn)變，目前心臟疾病譜發(fā)生了變化，冠心病的發(fā)病率和病死率呈快速上升趨勢(shì)，冠心病已成為嚴(yán)重危害公眾健康的主要慢性非傳染性疾病[1]，對(duì)冠心病患者進(jìn)行病變程度和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后評(píng)估變得至關(guān)重要。雖然冠狀動(dòng)脈造影是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但其作為一項(xiàng)高成本、有創(chuàng)性操作具有其不可避免的局限 性[2-3]，通過非侵入性檢查預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈復(fù)雜多支病變的可能性越來(lái)越受到關(guān)注[3]，探索高效、便捷的新型血清生物標(biāo)志物也具有重要價(jià)值與前景。胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一種由有核細(xì)胞以恒定速率產(chǎn)生的低分子量蛋白質(zhì)，其血清濃度主要取決于腎小球?yàn)V過率[4]。最近的研究表明，Cys-C可參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解及血管重構(gòu)等病理過程，并調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展[5-6]。 本研究旨在進(jìn)一步闡明血清Cys-C與冠心病血管病變支數(shù)的相關(guān)性，并探討其在評(píng)價(jià)疾病風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中的臨床意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2019年4月至2020年6月在衢州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的冠心病患者173例，納入標(biāo)準(zhǔn)：2010年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的《冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 319-2010）》。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性心肌炎、感染性心內(nèi)膜炎等；②存在嚴(yán)重的心瓣膜病、其他心臟畸形或復(fù)雜先心病；③合并嚴(yán)重惡性心律失常；④失代償性腎功能不全[估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 m L/（min·1.73 m2）或血肌酐＞177 μmol/L]；⑤有嚴(yán)重肝功能不全（合并黃疸、門脈高壓、腹水、肝性腦病等）；⑥急性腦血管意外；⑦合并甲狀腺疾病；⑧合并嚴(yán)重感染或惡性腫瘤等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入組者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 通過研究對(duì)象訪談、調(diào)閱醫(yī)療檔案及臨床測(cè)量等形式獲得一般臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、收縮壓、脈壓、糖尿病史、吸煙史、飲酒史。采集空腹靜脈血，檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、高敏C反應(yīng)蛋白（h ig h-sen sitivity C-reactive protein，hs-CRP）、尿酸、肌酐（creatinine，Cr）、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lip op rotein，LDL）、脂蛋白a、腦鈉肽（brain n atriu retic p ep tid e，BNP）、同型半胱氨酸 （homocysteine，Hcy）、Cys-C等指標(biāo)。根據(jù) Cockcroft-Gault公式計(jì)算得出eGFR。所有患者接受經(jīng)胸二維超聲心動(dòng)圖檢查以獲得左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。所有患者經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，檢查左前降支、左回旋支和右冠狀動(dòng)脈，以評(píng)估狹窄程度≥50%的冠狀動(dòng)脈數(shù)目，如果累及左主干，則認(rèn)為至少是包含左前降支和左回旋支病變的雙 支血管病變。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果將冠心病患者分為：?jiǎn)沃Р∽兘M、雙支病變組和三支病變組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用 ±s表示，兩組間比較符合正態(tài)分布的用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；多組間比較方差齊性的用單因素方差分析，方差不齊用Tamhane’s T2檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。兩連續(xù)性變量間相關(guān)分析用Pearson相關(guān)性分析；連續(xù)性變量與分類變量間相關(guān)分析用Spearman相關(guān)性分析；影響因素分析采用多元有序logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組間一般臨床資料比較 173例冠心病患者中，單支病變有34例，雙支病變有42例，三支病變有97例。3組間尿酸水平及HDL水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三支病變組較雙支病變組及單支病變組血清尿酸水平更高、HDL水平更低（均P＜ 0.05），見表1。

2.2 3 組間血清Cys-C水平比較 雙支病變組和三支病變組Cys-C表達(dá)水平較單支病變組顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見圖1。

2.3 血管病變支數(shù)影響因素多元有序logistic回歸分析 多元有序logistic回歸分析表明，HDL和Cys-C水平是影響冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的相關(guān)因素，見表2。

2.4 血清Cys-C水平與各臨床參數(shù)間的相關(guān)性分析 血清Cys-C水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.462，P＜0.001），與年齡、hs-CRP、BNP、Hcy水平存呈正相關(guān)（r=0.535，P＜0.001；r=0.199，P=0.009；r=0.537，P＜0.001；r=0.665，P＜0.001），見圖2。

3 討論

血清Cys-C是一種新的腎功能不全的內(nèi)源性標(biāo)志物，Cys-C因不受性別、飲食、肌肉質(zhì)量等因素影響而被認(rèn)為是更敏感的腎功能指標(biāo)[4，7]。Cys-C的主要功能是抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)代謝，避免細(xì)胞損傷[8]。研究證明，與Cr或eGFR相比，Cys-C能更好地預(yù)測(cè)高?；颊叩男难苁录L(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率[9]。本研究評(píng)估了Cys-C與冠心病之間的關(guān)系，納入標(biāo)準(zhǔn)中排除了失代償性腎功能不全的患者，以避免嚴(yán)重腎臟疾病對(duì)結(jié)果的影響，統(tǒng)計(jì)分析提示血清Cys-C水平隨冠狀動(dòng)脈受累支數(shù)的增加呈上升趨勢(shì)，而Cr或eGFR水平在組間無(wú)明顯差異，并且Cys-C水平升高是冠心病多支病變的相關(guān)因素。這一結(jié)論與DOGANER等[10]的研究結(jié)果相符，他們發(fā)現(xiàn)隨著Cys-C水平的升高，冠心病患者冠狀動(dòng)脈的狹窄程度顯著增加，Cys-C水平的高低可反映病情的嚴(yán)重程度。以上數(shù)據(jù)表明Cys-C可能是一種較Cr或eGFR更敏感、可用于預(yù)測(cè)冠心病患者冠脈病變嚴(yán)重程度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

表1 3組間一般臨床資料比較

圖1 3組間血清Cys-C水平比較

血清Cys-C水平與冠心病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系可能與識(shí)別早期腎功能不全相關(guān)。輕度腎功能不全時(shí)，C反應(yīng)蛋白等炎癥因子及纖維蛋白原等凝血因子水平已顯著升高，這些因素可通過影響斑塊穩(wěn)定性和斑塊破裂后的血栓形成明顯增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)[11]； 腎功能不全也與高血壓、高血糖、高血脂等傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[12]。同時(shí)，Cys-C還可能通過影響炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管壁重塑等過程參與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生[5-6]。在生理?xiàng)l件下，Cys-C通過抑制蛋白水解酶的活性來(lái)預(yù)防細(xì)胞被內(nèi)源性和外源性蛋白酶分解，避免細(xì)胞損傷；但當(dāng)血管壁受損時(shí)，炎癥細(xì)胞因子刺激組織蛋白酶過表達(dá)，血清Cys-C水平反應(yīng)性升高，組織蛋白酶與Cys-C的平衡失調(diào)可介導(dǎo)動(dòng)脈斑塊中膠原降解，從而增加斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。既往研究表明，Cys-C及其降解產(chǎn)物可調(diào)節(jié)炎癥過程中粒細(xì)胞的吞噬和趨化功能[13]， 本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)Cys-C水平與炎癥標(biāo)志物hs-CRP之間存在顯著正相關(guān)性。因此，與炎癥反應(yīng)相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊改變可能是血清Cys-C參與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的機(jī)制之一。

表2 血管病變支數(shù)影響因素多元有序logistic回歸分析

圖2 血清Cys-C水平與各臨床參數(shù)間的相關(guān)性分析

本研究結(jié)果還提示冠心病患者血清Cys-C水平與LVEF間存在顯著負(fù)相關(guān)，并與BNP、Hcy水平間存在顯著正相關(guān)關(guān)系。鑒于既往眾多研究已表明LVEF水平降低、BNP和Hcy水平升高是冠心病患者不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[14-16]，推測(cè)，與之密切相關(guān)的血清Cys-C水平在冠心病預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也具有重要價(jià)值。一項(xiàng)納入277例冠心病患者（eGFR均＞ 60 mL/min/1.73 m2）、平均隨訪63個(gè)月的臨床研究表明，高血清CysC水平的患者心腦血管死亡、急性冠脈綜合征、卒中和急性心力衰竭等主要不良心腦血管事件的發(fā)生率顯著高于血清Cys-C水平低的患者，且多變量分析顯示血清Cys-C水平是主要不良心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]；ABID等[18]研究也發(fā)現(xiàn)，Cys-C水平＞1.2 mg/L的冠心病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增高4.8倍。Cys-C在評(píng)估冠心病患者預(yù)后中的價(jià)值與腎功能損害無(wú)關(guān)，而是與炎癥反應(yīng)和影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程直接相關(guān)，血清Cys-C水平有希望成為指導(dǎo)冠心病危險(xiǎn)分層的良好預(yù)后指標(biāo)。

冠心病患者血清Cys-C水平在冠狀動(dòng)脈雙支病變及三支病變時(shí)顯著升高，且在評(píng)價(jià)疾病風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中具有臨床指導(dǎo)意義，Cys-C作為一種潛在的血清生物標(biāo)志物在篩查冠心病多支病變及預(yù)測(cè)不良心血管事件中具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。本研究在納入病例時(shí)，未能采用傾向性評(píng)分匹配，導(dǎo)致基線數(shù)據(jù)具有一定差異；且本研究未能進(jìn)行冠心病預(yù)后隨訪，而是通過分析血清Cys-C水平與冠心病不良預(yù)后危險(xiǎn)因素的相關(guān)性來(lái)評(píng)估Cys-C的預(yù)后評(píng)估價(jià)值，具有一定局限性。目前還需要基于更大冠心病人群樣本的前瞻性隊(duì)列研究來(lái)探討證實(shí)本研究所提出的結(jié)論。