短暫性腦缺血發(fā)作對前循環(huán)腦梗死臨床預(yù)后的影響及作用機(jī)制探討

張 勇，譚守文，嚴(yán)興亞，呂鴻燕，徐 文

已有研究顯示，部分急性腦梗死病人在發(fā)病早期可出現(xiàn)病情持續(xù)進(jìn)展惡化，神經(jīng)功能明顯下降，這一現(xiàn)象又稱早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)[1]，出現(xiàn)END的急性腦梗死病人較未出現(xiàn)者臨床預(yù)后更差，致死致殘風(fēng)險明顯增加，同時神經(jīng)系統(tǒng)異常炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致END發(fā)生的關(guān)鍵始動因素之一。國外學(xué)者研究證實(shí)，針對神經(jīng)組織預(yù)先給予輕微、短期且無細(xì)胞死亡風(fēng)險缺血刺激能夠誘導(dǎo)機(jī)體形成內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，增強(qiáng)對于后續(xù)嚴(yán)重缺血耐受能力，而短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)作為因顱內(nèi)血管急性缺血引起的一種短暫性腦功能障礙性疾病，癥狀多于1 h內(nèi)完全消失，無神經(jīng)功能缺損遺留風(fēng)險，故理論上可使機(jī)體對后續(xù)急性腦梗死病變產(chǎn)生缺血耐受反應(yīng)[2]。研究表明，前驅(qū)TIA能夠減小模型動物腦梗死體積，減輕神經(jīng)功能損傷[3]，但目前對于TIA是否能夠?qū)τ善湔T發(fā)END產(chǎn)生正面影響尚無明確定論，且具體作用機(jī)制亦需進(jìn)一步探討。本研究探討TIA對前循環(huán)腦梗死臨床預(yù)后的影響及作用機(jī)制，為后續(xù)研究尋找新的思路?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年1月—2018年4月收治的前循環(huán)腦梗死病人共117例，其中單純腦梗死共75例設(shè)為對照組，TIA后腦梗死共42例設(shè)為TIA組，并將同期體檢健康人群50名設(shè)為健康組，對照組和TIA組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 對照組和TIA組病人一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②CT或磁共振成像(MRI)證實(shí)梗死灶存在；③TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)為動脈缺血引起腦或視覺功能急性缺失，神經(jīng)癥狀在1 h內(nèi)緩解，且無腦梗死證據(jù)；④首次發(fā)??；⑤腦梗死發(fā)病后均根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》進(jìn)行規(guī)范藥物治療；⑥單純腦梗死組發(fā)病48 h內(nèi)入院，僅前循環(huán)受累，而TIA組腦梗死發(fā)生前存在同側(cè)TIA發(fā)作；⑦病人或家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往腦卒中病史；②后循環(huán)腦梗死；③TIA與后續(xù)腦梗死不屬于同一供血系統(tǒng)；④腦出血；⑤隱匿性腦梗死；⑥嚴(yán)重系統(tǒng)性疾?。虎呷朐呵胺盟?、非甾體抗炎藥及抗血小板藥物；⑧肝腎功能障礙；⑨過敏體質(zhì)。

1.4 觀察指標(biāo) ①END判定標(biāo)準(zhǔn)為同一神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評估，病人入院后72 h內(nèi)較入院時增加2分及以上[5]；②采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[5]評估神經(jīng)功能損傷程度；③采用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)[5]評估臨床預(yù)后；④腦梗死體積計算采用Pullicino公式；⑤入院后第2天檢測超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，檢測儀器采用Cobas C710型全自動生化分析儀；⑥于隨訪1 d、3 d、7 d及14 d時采用免疫印跡法檢測核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)表達(dá)水平，一抗為Santa Cruz公司生產(chǎn)p65單抗。

2 結(jié) 果

2.1 對照組和TIA組END發(fā)生率比較 對照組和TIA組END發(fā)生率分別為29.33%(22/75)、11.90%(5/42)，TIA組END發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。

2.2 對照組和TIA組NIHSS評分、mRS評分及腦梗死體積比較 對照組和TIA組入院時NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；TIA組出院時NIHSS評分、mRS評分均明顯低于對照組(P<0.05)，腦梗死體積小于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 對照組和TIA組NIHSS評分、mRS評分及腦梗死體積比較

2.3 對照組和TIA組hs-CRP水平比較 對照組和TIA組入院后第2天hs-CRP水平分別為(6.19±1.40)mg/L、(2.73±0.84)mg/L，TIA組入院后第2天hs-CRP水平明顯低于對照組(P<0.05)。

2.4 3組隨訪1 d、3 d、7 d及14 d時NF-κB表達(dá)水平比較 TIA組隨訪1 d、3 d、7 d及14 d時NF-κB表達(dá)水平均明顯低于對照組(P<0.05)，對照組和TIA組隨訪1 d、3 d時NF-κB表達(dá)水平均明顯高于健康組(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組隨訪1 d、3 d、7 d及14 d時NF-κB表達(dá)水平比較

3 討 論

急性腦梗死病人發(fā)病后早期如出現(xiàn)END往往提示臨床預(yù)后欠佳，END發(fā)生與繼發(fā)腦損傷加重及非神經(jīng)系統(tǒng)損傷出現(xiàn)密切相關(guān)[6]。而在以上損傷中均有炎癥反應(yīng)參與到各個過程中，故異常炎癥反應(yīng)可能是誘發(fā)END的重要始動機(jī)制。在健康人群中血腦屏障具有抑制炎性反應(yīng)、阻斷炎性細(xì)胞浸潤等作用，而在腦部缺血性后因促炎因子大量表達(dá)并誘發(fā)血管嚴(yán)重炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞血腦屏障，進(jìn)而出現(xiàn)外周白細(xì)胞浸潤缺血區(qū)域腦組織，同時神經(jīng)組織中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞異常激活，亦可引起炎性介質(zhì)釋放入血，并進(jìn)一步促進(jìn)外周白細(xì)胞活化浸潤腦損傷部位[7]。白細(xì)胞進(jìn)入腦組織后還可與星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，刺激更多炎性介質(zhì)釋放，加重缺血腦組織區(qū)域炎性損傷，梗死面積隨之?dāng)U大，最終誘發(fā)END[8]。此外白細(xì)胞趨化聚集浸潤同時往往合并血小板異常聚集、黏附，誘導(dǎo)腦部微循環(huán)毛細(xì)血管堵塞，最終造成缺血性梗死病情加重[9]。

本研究結(jié)果顯示，TIA組出院時NIHSS評分、mRS評分及腦梗死體積均明顯低于對照組(P<0.05)，證實(shí)TIA發(fā)作后所致急性腦梗死病人在神經(jīng)功能損傷及臨床預(yù)后改善方面均較單純急性腦梗死者更具有優(yōu)勢。TIA組END發(fā)生率和入院后第2天hs-CRP水平均明顯低于對照組(P<0.05)，TIA組病人END發(fā)生風(fēng)險下降可能因前驅(qū)TIA有助于減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。hs-CRP是人體內(nèi)常見炎癥反應(yīng)和組織損傷標(biāo)志物之一，早期水平可敏感反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度[10]。

NF-κB是機(jī)體繼發(fā)炎癥反應(yīng)關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子之一，能夠?qū)Υ傺谆驑O早期轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，影響機(jī)體炎性介質(zhì)表達(dá)水平；該因子在真核細(xì)胞內(nèi)以同源或異源二聚體形式廣泛存在，在機(jī)體正常靜息狀態(tài)時，NF-κB往往在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)以無活性形式存在[11]。而組織細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài)時NF-κB被激活，胞質(zhì)移位至胞核啟動多種炎性介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致包括白細(xì)胞、血小板及微血管內(nèi)皮在內(nèi)多種細(xì)胞黏附過程，最終啟動或加重白細(xì)胞組織浸潤環(huán)節(jié)，引起微循環(huán)障礙[12]。本研究結(jié)果顯示，TIA組隨訪1 d、3 d、7 d及14 d NF-κB表達(dá)水平均明顯低于對照組(P<0.05)，表明TIA所致急性腦梗死病人體內(nèi)NF-κB表達(dá)水平較單純急性腦梗死病人明顯降低。TIA可能通過抑制外周單個核細(xì)胞(PBMCs)中NF-κB表達(dá)，降低白細(xì)胞激活水平，減輕血腦屏障損傷程度，進(jìn)而有效拮抗白細(xì)胞趨化聚集和中樞浸潤過程，而這一效應(yīng)有助于改善神經(jīng)系統(tǒng)局部微循環(huán)灌注狀態(tài)，預(yù)防END發(fā)生。相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，針對模型大鼠或小鼠給予短暫非致死性腦缺血處理后能夠有效降低繼發(fā)腦梗死神經(jīng)組織中炎性介質(zhì)合成水平[13]，提示TIA前驅(qū)發(fā)作可能通過抑制腦組織炎性介質(zhì)釋放，拮抗外周血白細(xì)胞活化，進(jìn)而降低NF-κB表達(dá)水平，而抑制NF-κB表達(dá)還可進(jìn)一步拮抗白細(xì)胞活化進(jìn)程，減輕神經(jīng)組織白細(xì)胞浸潤及局部炎性損傷，此外，外周NF-κB表達(dá)水平已被證實(shí)可間接反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度[14]。

本研究中對照組和TIA組中高血壓所占比例分別為18.67%、19.05%，均低于以往研究，主要與將隱匿性急性腦梗死者排除在外有關(guān)。高血壓是隱匿性急性腦梗死的主要危險因素，隱匿性急性腦梗死病人中合并高血壓比例超過50%。與單純癥狀性急性腦梗死相比，隱匿性急性腦梗死病人因慢性缺血狀態(tài)已持續(xù)較長時間，可能形成缺血耐受，故神經(jīng)功能缺損更為輕微，故納入該類病人易對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生干擾[15]。

綜上所述，TIA可有效降低前循環(huán)腦梗死病人END發(fā)生風(fēng)險，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，這一作用可能與其能夠更有效拮抗NF-κB介導(dǎo)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)?？紤]在后續(xù)研究中納入更多病人，以便更為詳細(xì)了解多種類型TIA對后續(xù)急性腦梗死影響，同時關(guān)于TIA保護(hù)效應(yīng)具體分子機(jī)制亦需更進(jìn)一步動物實(shí)驗(yàn)研究探討。