龔金紅，孫志強(qiáng)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.放療科，常州 213000)

靜脈輸液港(central venous port，CVP)植入作為一種穩(wěn)定、有效的靜脈通道建立方式，與經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(peripherally inserted central catheter，PICC)相比，可在體內(nèi)置留更長(zhǎng)時(shí)間，給腫瘤患者化學(xué)治療(化療)、腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療帶來極大方便。該技術(shù)的使用既避免了化療藥物對(duì)靜脈內(nèi)膜的刺激，又減輕了多療程化療穿刺的痛苦，但因CVP導(dǎo)管長(zhǎng)期留置于血管內(nèi)，存在導(dǎo)管折曲移位、感染、血栓形成等[1]相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。筆者參與1例食管癌并發(fā)導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓及感染患者的治療，并施行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障了患者藥物治療安全、有效。

1 病例資料

患者，男，62歲，身高180 cm，體質(zhì)量65 kg，體表面積1.82 m2。因“進(jìn)食哽噎1個(gè)月余”于2019年8月6日入院。患者1年前診斷為食管癌，曾行同步放化療(紫杉醇270 mg 第1天+順鉑42 mg 第1～3天×4周期)。2個(gè)月前患者出現(xiàn)進(jìn)食哽噎，胃鏡、PET-CT檢查提示食管癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。2019年7月26日經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈植入輸液港，次日行白蛋白結(jié)合型紫杉醇400 mg 第1天+奈達(dá)鉑140 mg 第2天化療。近1周來，患者仍感進(jìn)食哽噎，進(jìn)食后感疼痛，收住入院。體檢：體溫36.9 ℃，脈搏72次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓110/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分80分。輔助檢查：白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)13.70×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例82.30%，空腹血糖3.06 mmol·L-1，血鉀3.32 mmol·L-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)23.8 mg·L-1，D-二聚體2.08 mg·L-1。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1主要治療經(jīng)過患者入院后予抑酸、補(bǔ)液、依替米星抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。入院6 d內(nèi)體溫正常，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)陰性，停用依替米星。第9天患者食欲明顯好轉(zhuǎn)，停用腸外營(yíng)養(yǎng)并加強(qiáng)經(jīng)口飲食?？紤]患者食管鱗癌放化療后復(fù)發(fā)，給予卡瑞利珠單抗免疫治療聯(lián)合紫杉醇化療，輔以抑酸、護(hù)胃、保肝等對(duì)癥支持治療。患者輸注卡瑞利珠單抗后約6 h出現(xiàn)高熱，最高達(dá)39.7 ℃，醫(yī)師考慮卡瑞利珠單抗引起不良反應(yīng)[2]，給予吲哚美辛、復(fù)方氨林巴比妥、地塞米松、物理降溫等處理。患者入院血鉀偏低，且卡瑞利珠單抗、地塞米松均可導(dǎo)致低鉀血癥，目前血鉀較前進(jìn)一步降低，予氯化鉀緩釋片口服補(bǔ)鉀。入院第12天，患者仍有發(fā)熱，無(wú)咳嗽咯痰，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)尿頻尿痛。體檢：右側(cè)頸部稍腫脹。輔助檢查：WBC 8.35×109·L-1，中性粒細(xì)胞 6.43×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例 77.01%，血鉀3.38 mmol·L-1?；颊哌B續(xù)3 d出現(xiàn)高熱，吲哚美辛栓、復(fù)方氨林巴比妥、物理降溫處理無(wú)明顯緩解，注射地塞米松后好轉(zhuǎn)，醫(yī)師考慮卡瑞利珠單抗引起的免疫性反應(yīng)。入院第14天，患者右側(cè)頸部腫脹加重，輸液港內(nèi)回抽無(wú)回血。動(dòng)靜脈彩色B超檢查提示右側(cè)頸內(nèi)靜脈腔內(nèi)折疊的輸液港導(dǎo)管強(qiáng)回聲影，周圍不均質(zhì)混合回聲影充填，近心段未見明顯血流顯示，提示右側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓形成。臨床藥師會(huì)診探討抗栓方案，建議立即予“依諾肝素4000 U、q12 h”抗凝，醫(yī)師采納，擬數(shù)字減影血管造影術(shù)下明確血栓情況并評(píng)估導(dǎo)管拔除或?qū)Ч軆?nèi)溶栓的可行性。對(duì)藥師選擇阿替普酶溶栓[3-4]的建議，醫(yī)師考慮患者治療成本，未采納，選擇了尿激酶。

入院第15天數(shù)字減影血管造影術(shù)提示輸液港導(dǎo)管脫落移位至右側(cè)頸內(nèi)靜脈內(nèi)，右側(cè)頸內(nèi)靜脈及頭臂靜脈血栓形成，長(zhǎng)度約10 cm，遂行“上腔靜脈濾器置入+溶栓導(dǎo)管置入術(shù)”，術(shù)中注入“尿激酶10萬(wàn)U”，術(shù)后導(dǎo)管泵入“尿激酶10萬(wàn)U，q6 h×3 d”。入院第16天患者右側(cè)頸部腫脹較前消退，無(wú)皮下、牙齦出血。體檢：血壓 96/57 mmHg，心率79次·min-1，律齊，未聞及病理性雜音。輔助檢查：WBC19.41×109·L-1，中性粒細(xì)胞 17.88×109·L-1，降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.21 ng·mL-1，血鉀4.22 mmol·L-1，D-二聚體>40 mg·L-1。醫(yī)師考慮血栓形成應(yīng)激引起血常規(guī)等異常，未予關(guān)注。臨床藥師提醒：患者昨日術(shù)后有高熱(39.2 ℃)、白細(xì)胞及PCT升高，存在感染可能，建議予“頭孢曲松2 g，qd，靜脈滴注”經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，醫(yī)師采納?；颊哐獕浩?，加強(qiáng)補(bǔ)液擴(kuò)容，同時(shí)予“貝前列素鈉、丹參注射液”改善循環(huán)。導(dǎo)管內(nèi)溶栓后72 h復(fù)查血管造影提示血栓已明顯消失，血管通暢，予拔除輸液港及溶栓導(dǎo)管，并取輸液港導(dǎo)管尖端送細(xì)菌培養(yǎng)。入院第21天，患者無(wú)發(fā)熱、畏寒。輔助檢查：WBC 5.91×109·L-1，中性粒細(xì)胞3.51×109·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)90.0 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)69.0 U·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)97.0 U·L-1，血鉀3.73 mmol·L-1，D-二聚體3.70 mg·L-1。加用異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿保肝治療，并停用補(bǔ)鉀藥物。入院第22天，患者一般情況良好，右股靜脈穿刺置管行原方案化療，同時(shí)抑酸護(hù)胃、止吐、保肝，藥師密切監(jiān)護(hù)化療相關(guān)不良反應(yīng)。入院第23天，導(dǎo)管細(xì)菌培養(yǎng)檢出金黃色葡萄球菌(苯唑西林敏感)，頭孢曲松敏感且治療有效，繼續(xù)原抗感染方案。入院第25天患者一般情況良好，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。抗感染治療10 d，近日體溫、血常規(guī)等均恢復(fù)正常，無(wú)其他感染相關(guān)體征，停用頭孢曲松，出院。出院后繼續(xù)利伐沙班15 mg，po，bid，服用21 d后調(diào)整為20 mg，qd。藥師對(duì)患者出院帶藥進(jìn)行用藥指導(dǎo)，如出現(xiàn)牙齦出血、皮膚瘀斑、胃部不適、黑便、尿血等出血癥狀，及時(shí)就診?；颊咦≡浩陂g主要治療藥物見表1。

表1 患者住院期間主要用藥情況

2.2藥學(xué)監(jiān)護(hù)臨床藥師在患者發(fā)生血栓后對(duì)其實(shí)施密切的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，抗栓治療監(jiān)護(hù)：患者予依諾肝素鈉抗凝聯(lián)合尿激酶導(dǎo)管溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)較高，藥師每日2次查看溶栓導(dǎo)管局部是否有血腫形成，觀察并詢問患者是否有牙齦出血、胃部不適、頭痛、血尿、黑便等癥狀，監(jiān)護(hù)凝血功能、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)等檢驗(yàn)指標(biāo)。該患者抗凝、溶栓治療期間未發(fā)生出血不良反應(yīng)，凝血功能及血小板計(jì)數(shù)均在治療可接受范圍內(nèi)?？垢腥局委煴O(jiān)護(hù)：每日監(jiān)測(cè)患者體溫、血常規(guī)，并及時(shí)跟蹤導(dǎo)管及血培養(yǎng)結(jié)果。培養(yǎng)及藥敏結(jié)果示金黃色葡萄球菌，頭孢曲松敏感，藥師認(rèn)為無(wú)需調(diào)整抗感染方案。患者血培養(yǎng)陰性、體溫及血常規(guī)等感染指標(biāo)均正常后72 h停用抗菌藥?；煴O(jiān)護(hù)：患者改從右股靜脈穿刺置管行紫杉醇+奈達(dá)鉑化療，藥師監(jiān)護(hù)患者靜脈置管局部是否有腫脹等異常情況、化療前后肝功能、D-二聚體等指標(biāo)?；熎陂g未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

3.1導(dǎo)管相關(guān)性感染輸液港港體或?qū)Ч芨腥臼荂VP常見的并發(fā)癥，可導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、費(fèi)用增加、死亡率上升。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析顯示，導(dǎo)管每個(gè)月使用時(shí)間、住院治療、姑息化療、腸外營(yíng)養(yǎng)、中性粒細(xì)胞減少、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等是成人植入式輸液港相關(guān)感染的危險(xiǎn)因素[5]。該患者存在導(dǎo)管每個(gè)月使用時(shí)間長(zhǎng)、住院治療、化療、腸外營(yíng)養(yǎng)等多種危險(xiǎn)因素，此次住院治療期間有發(fā)熱，行上腔靜脈濾器及導(dǎo)管溶栓后，白細(xì)胞較前明顯升高，可能與激素、血栓應(yīng)激有關(guān)，臨床藥師考慮不排除感染，感染部位及病原菌不明確，導(dǎo)管相關(guān)性感染亦不能排除。徐惠芳等[6]報(bào)道老年惡性腫瘤患者靜脈導(dǎo)管相關(guān)性血流感染病原菌中，革蘭陽(yáng)性菌占40.96%，以凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌為主；革蘭陰性菌占54.22%，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主。頭孢曲松對(duì)金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽(yáng)性菌及大多數(shù)革蘭陰性菌有較好的殺菌效果，此外對(duì)消化性鏈球菌等厭氧菌也有抗菌活性，因此建議選擇頭孢曲松。數(shù)字減影血管造影術(shù)顯示導(dǎo)管血栓負(fù)荷較重，立即移除可引起其他血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，抗凝、溶栓3 d后成功移除導(dǎo)管。經(jīng)治療，患者體溫、血常規(guī)等均趨于正常，輸液港導(dǎo)管尖端培養(yǎng)提示金黃色葡萄球菌(苯唑西林敏感)，血培養(yǎng)陰性，提示存在導(dǎo)管感染，頭孢曲松敏感且治療有效，繼續(xù)原方案治療10 d，好轉(zhuǎn)出院。

3.2腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥(venousthromboem-bolism，VTE)

3.2.1腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥發(fā)病率4%～20%，與非腫瘤患者相比，腫瘤患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高4～7倍。腫瘤患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)因素較復(fù)雜，腫瘤自身因素(如部位、分期、轉(zhuǎn)移等)，手術(shù)，化療，內(nèi)分泌治療，中心靜脈置管等均可影響腫瘤患者VTE的發(fā)生[3]。本例患者食管癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)輸液港行白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑化療，在輸液港植入后約3周發(fā)生血栓，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道的中心靜脈置管后前6周VTE風(fēng)險(xiǎn)最高一致。目前腫瘤VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估常用的工具主要有Khorana評(píng)分、Caprini評(píng)分以及Padua評(píng)分[8]。Khorana評(píng)分[9]是針對(duì)腫瘤患者設(shè)計(jì)的靜脈血栓預(yù)測(cè)模型，納入腫瘤類型、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、體質(zhì)指數(shù)等5項(xiàng)指標(biāo)，評(píng)分0分、1～2分、≥3分分別預(yù)示VTE風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別為低危、中危、高危，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南指出Khorana評(píng)分≥3分或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，在患者知情基礎(chǔ)上可使用預(yù)防劑量的低分子肝素或普通肝素。Caprini評(píng)分[10-11]廣泛應(yīng)用于所有住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，由于該模型考慮了腫瘤相關(guān)的多種風(fēng)險(xiǎn)因素，被我國(guó)腫瘤相關(guān)VTE防治指南推薦使用[12]。依據(jù)評(píng)分將患者VTE風(fēng)險(xiǎn)分為低危(0～1分)、中危(2分)、高危(3～4分)和極高危(≥5分)，>3分即建議予肝素預(yù)防性抗凝。Padua評(píng)分是主要用于評(píng)估內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)的模型，被國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南[13-14]推薦應(yīng)用，包括11個(gè)危險(xiǎn)因素，按評(píng)分結(jié)果分為低危組(<4分)和高危組(≥4分)。研究認(rèn)為Padua風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)腫瘤患者VTE的識(shí)別有較好的特異性[15]。

本例患者按Khorana評(píng)分(2分)屬于中危患者，按Caprini評(píng)分(7分)和Padua評(píng)分(4分)均屬于高?；颊?，因此有VTE預(yù)防指征。對(duì)腫瘤患者常規(guī)進(jìn)行動(dòng)態(tài)Caprini評(píng)分篩查將有助于早期識(shí)別VTE高?；颊撸瑥亩霸绺深A(yù)，改善腫瘤患者的不良結(jié)局。目前我院已在骨科、胃腸外科等多個(gè)科室引入Caprini評(píng)分篩查工具，但腫瘤科還未正式開展。臨床藥師正在同腫瘤科醫(yī)師、護(hù)士溝通，為腫瘤患者制訂Caprini評(píng)分篩查流程，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行早期VTE預(yù)防。此外，該患者初始出現(xiàn)右頸部腫脹時(shí)未引起重視，直至2 d后輸液港體回抽無(wú)回血才進(jìn)行血栓排查，提示醫(yī)護(hù)人員在腫瘤患者VTE防治方面的意識(shí)仍有待加強(qiáng)，臨床藥師與腫瘤科醫(yī)生、護(hù)士就此進(jìn)行了交流，對(duì)血栓形成相關(guān)的癥狀體征(如發(fā)熱、置管局部紅腫)以及檢驗(yàn)指標(biāo)異常(如WBC、血小板、D-二聚體等升高)引起高度警惕，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

3.2.2腫瘤患者VTE治療近年來，新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOAC)因應(yīng)用方便、安全等優(yōu)勢(shì)，在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)VTE預(yù)防、非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中和全身性栓塞預(yù)防等領(lǐng)域應(yīng)用逐漸普及，其在腫瘤患者VTE防治方面也引起了廣泛關(guān)注。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)癌癥患者VTE防治指南[16]不推薦對(duì)同時(shí)患有惡性腫瘤和靜脈血栓的患者使用NOAC。2018加拿大專家共識(shí)[17]指出NOAC用于腫瘤相關(guān)性血栓治療不劣于低分子肝素，但直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群對(duì)腫瘤相關(guān)性血栓療效證據(jù)不足。2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[3]對(duì)利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、達(dá)比加群均有推薦。本例患者不愿意口服華法林并進(jìn)行國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)監(jiān)測(cè)，根據(jù)2019年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，臨床藥師建議該患者住院期間采用依諾肝素4000 U、皮下注射、q12 h方案，出院后予利伐沙班口服抗凝，每次15 mg，每天2次，服用3周后調(diào)整為每天1次，每次20 mg，至少3個(gè)月，后根據(jù)患者3個(gè)月后動(dòng)態(tài)Caprini評(píng)分確定是否延長(zhǎng)抗凝。隨訪至今，患者未發(fā)生血栓或出血事件。

3.3“?？啤迸R床藥師“專域”化由于慢病早齡化、人口老齡化以及手術(shù)等因素，目前臨床各科室收住患者往往合并多種疾病或并發(fā)癥，如內(nèi)分泌科糖尿病患者、心內(nèi)科冠心病患者、風(fēng)濕疾病科強(qiáng)直性脊柱炎患者、腎內(nèi)科膜性腎病患者、腫瘤以及外科大手術(shù)患者等在住院治療過程中并發(fā)急性腦梗死、靜脈血栓栓塞癥，創(chuàng)傷外科、神經(jīng)外科等術(shù)后并發(fā)癲，外科手術(shù)后感染……對(duì)于這些非本?？萍膊?，醫(yī)生一般通過會(huì)診的方式處理，但會(huì)診醫(yī)生通常給予常規(guī)急性期處理意見，缺乏遠(yuǎn)期評(píng)估與監(jiān)護(hù)，專科臨床藥師在抗栓、抗癲、抗感染等藥物治療方面能發(fā)揮協(xié)助治療、藥學(xué)監(jiān)護(hù)的作用。本例CVP植入食管癌患者出現(xiàn)靜脈血栓及感染，通過神經(jīng)內(nèi)科臨床藥師參與治療方案制訂及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障了腫瘤患者發(fā)生特殊并發(fā)癥時(shí)藥物治療的安全、有效，改善了患者的臨床結(jié)局。為臨床藥師探索參與?？仆獾闹攸c(diǎn)患者相關(guān)疾病的臨床治療，逐步建立“專域化”藥學(xué)服務(wù)模式提供了參考。