甲狀腺內(nèi)胸腺癌臨床病理分析及相關文獻復習

李海莉，鄭時玉，任昭軍

甲狀腺內(nèi)胸腺癌（ITTC）原名為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌（CASTLE）[1]，是一種組織形態(tài)及免疫組化與胸腺上皮腫瘤類似的原發(fā)性甲狀腺癌，已被2017版WHO內(nèi)分泌器官腫瘤更名[2-4]，非常罕見，目前國內(nèi)外報道不足百例。本文收集7例ITTC，分析其臨床表現(xiàn)、組織病理學形態(tài)及免疫組化特征，并復習國內(nèi)外相關文獻，探討其臨床病理特征及鑒別診斷，提高對此腫瘤的認識，避免誤診?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013年1月至2020年7月寧波市臨床病理診斷中心及江蘇省腫瘤醫(yī)院確診的7例ITTC患者的臨床及病理資料，包括臨床病史、手術情況及手術切除標本等。

1.2 方法標本經(jīng)4%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 m厚切片，HE染色，光鏡觀察，由兩位經(jīng)驗豐富的高年資病理醫(yī)師參照診斷標準進行復核。免疫組織化學染色采用羅氏全自動免疫組織化學儀行EnVision兩步法，對7例ITTC行CD5、CD117、AE1/AE、CK5/6、P63、P40、EBV、TTF-1、Ki-67等標志物抗體檢測，實驗步驟參照說明書進行，用已知陽性組織作為陽性對照，采用PBS代替一抗作為陰性對照?？贵w及試劑盒均購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司。采用EBV編碼小RNA（EBVencoded RNA，EBER）原位雜交法檢測EBV，試劑購于德國徠卡公司。

1.3 隨訪采用電話隨訪，隨訪時間從初次手術確診至2020年9月。

2 結果

2.1 臨床資料7例患者中男5例，女2例；其中4例以“咽喉不適”癥狀就診，3例為體檢發(fā)現(xiàn)；發(fā)病年齡31～65歲，中位年齡48歲；4例位于左側甲狀腺，3例位于右側甲狀腺。分析對象均為手術標本，其中6例為手術切除標本，1例為細針穿刺標本。單行甲狀腺腺葉切除者2例，行甲狀腺腺葉切除+頸部淋巴結清掃者4例，1例穿刺后術式不明且失聯(lián)。其中2例腫塊侵及左側氣管食管溝，1例侵及右側喉返神經(jīng)，1例累及環(huán)狀軟骨左緣。1例伴有頸部淋巴結轉移。見表1。

2.2 病理學檢查

2.2.1 大體檢查腫塊切除病例中腫瘤最大徑2.0～3.8 cm，平均最大徑3.0 cm；腫塊切面均為灰白色，質地偏硬，邊界不清。

2.2.2 鏡下表現(xiàn)低倍鏡下腫瘤組織呈邊界尚清楚的巢狀、互相吻合的條索狀或不規(guī)則分葉狀，廣泛的境界清楚的細胞島狀和索狀浸潤入細胞豐富的間質中，邊緣呈推進式膨脹性生長。巢間可見多少不等的淋巴細胞及漿細胞浸潤（封三彩圖3）。高倍鏡下腫瘤細胞呈圓形、多邊形或合體樣，核卵圓形，呈空泡狀，可見核仁，可見散在核分裂象，1～2個/10HPF，胞漿淡染或嗜酸性（封三彩圖4）。

圖3 腫瘤細胞巢呈膨脹性生長，間質內(nèi)見淋巴細胞及漿細胞浸潤（HE，×40）

圖4 腫瘤細胞呈圓形，核卵圓形，空泡狀，可見核仁及核分裂象（HE，×100）

2.2.3 術中冰凍檢查其中3例行術中冰凍檢查，1例考慮為低分化鱗狀細胞癌或顯示胸腺樣分化的癌，1例考慮為甲狀腺未分化癌，1例考慮為甲狀腺低分化癌。

2.3 輔助檢查結果

2.3.1 免疫組織化學腫瘤細胞TTF-1、TdT、CD21、CD35、Syn、EBV等均陰性，CD5胞膜彌漫陽性（封三彩圖5），CD117胞膜胞漿陽性（封三彩圖6），AE1/AE3、CK5/6胞膜胞漿陽性，P63、P40胞核陽性，Ki67值15%～40%（平均27%）。

圖5 腫瘤細胞胞膜CD5（+）（En-Vision法，×40）

圖6 腫瘤細胞胞膜及胞漿CD117（+）（EnVision法，×40）

2.3.2 原位雜交EBER檢測結果均為陰性。

2.4 隨訪結果術后隨訪9～96個月，其中3例失訪，其余4例均未復發(fā)或轉移，目前狀況均良好。

3 討論

ITTC是一種少見的發(fā)生于甲狀腺的腫瘤，因其組織學結構與胸腺上皮性腫瘤類似，又稱甲狀腺內(nèi)上皮性胸腺瘤、甲狀腺原發(fā)性胸腺瘤及甲狀腺淋巴上皮樣癌等，最初由Miyauchi等[5]發(fā)現(xiàn)，后被Chan和Rosai指定為CASTLE，2017版WHO內(nèi)分泌器官腫瘤更名為ITTC[2-4]。其源于頸部胸腺組織在胚胎發(fā)育下降入前縱隔時殘留組織的持續(xù)存在，或源于可以伴胸腺分化的鰓囊殘余物[6]。

表1 7例患者的臨床資料

ITTC好發(fā)于成年人，平均年齡48.5歲，男女比例1∶1.3。本組病例男5例，女2例；年齡31～65歲，平均47.5歲，與報道相近。多數(shù)患者以頸部無痛性腫塊為主要癥狀，少數(shù)就診時即出現(xiàn)聲音嘶啞或氣管壓迫，患者甲狀腺功能正常。該腫瘤大多數(shù)發(fā)生在甲狀腺中，通常在下極，偶爾出現(xiàn)在頸部的甲狀腺外軟組織中[7]。腫瘤質硬，略呈分葉狀，界欠清，呈膨脹性生長，灶區(qū)可廣泛累及周圍間質，或延伸至甲狀腺外。常以累及喉返神經(jīng)多見，其次為侵犯帶狀肌、胸骨甲狀肌、氣管、食管和無名靜脈[8]。本組有1例侵犯喉返神經(jīng)，2例侵犯氣管食管溝，1例累及環(huán)狀軟骨左緣。

ITTC的術前及術中診斷均較困難，影像學常誤診為結節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺腺瘤等，細胞學診斷很難與轉移性腫瘤鑒別，術中冰凍診斷常誤診為低分化癌。因此，最終診斷主要依靠術后特征性的組織學病理改變及CD5、CD117陽性表達。光鏡下腫瘤組織形態(tài)類似胸腺癌，腫瘤細胞呈巢狀、條索狀或島嶼狀，分布于纖維組織背景中，邊界欠清，腫瘤細胞呈泡狀核，核分裂象不多，可見核仁，胞漿嗜酸或嗜堿性；纖維背景內(nèi)見數(shù)量不等的淋巴細胞浸潤；周邊淋巴間質內(nèi)可見Hassal小體，可提示為胸腺殘留。電鏡示狹長的上皮樣細胞伴顯著橋粒，胞漿內(nèi)可見束狀張力絲[9]。免疫組化顯示腫瘤細胞巢周圍淋巴細胞對不成熟T細胞標記TdT/CD1a均陰性。Ito等[10]研究表明，CD5診斷ITTC的敏感性為82%，特異性為100%，CD117可在胸腺癌中表達。目前CD5、CD117已成為ITTC診斷及鑒別診斷中非常重要的抗體[11-12]。本組3例行術中冰凍檢查，分別考慮為低分化鱗狀細胞癌或顯示胸腺樣分化的癌、甲狀腺未分化癌及甲狀腺低分化癌，術后常規(guī)診斷中經(jīng)免疫表型證實，均表達CD5及CD117，結合形態(tài)最終均診斷為ITTC。此外，Thomas等[13]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉運蛋白-1（GLUT-1）及Pax8對ITTC的診斷也有幫助，且GLUT-1在ITTC中的表達特異性強，Pax8可用于輔助診斷[14-15]。

ITTC主要與以下腫瘤鑒別：（1）甲狀腺伴胸腺樣分化的梭形細胞腫瘤（SETTLE）[16]，罕見的低度惡性腫瘤，好發(fā)于兒童和青年人，鏡下特點呈分葉狀結構，雙向性細胞及梭形上皮樣細胞混入腺樣結構，免疫組化SMA局灶陽性，CD5及CD117均陰性。（2）異位胸腺瘤，多見于中年女性，常為非侵襲性，分葉狀，細胞圓形伴纖細、細膩顆粒狀染色質，核仁不明顯，淋巴細胞表達不成熟T細胞標記TdT。（3）未分化甲狀腺癌，又稱間變性癌，多發(fā)生于老年人，惡性程度高，病程短，常伴有明顯侵襲性和壓迫癥狀，細胞顯著異型，核分裂象多見，伴壞死，常見血管腔及脈管壁閉塞。免疫組化TTF-1陽性，CD5、CD117及TG均陰性。（4）甲狀腺島狀癌，又稱低分化甲狀腺癌，常見于中老年人。鏡下典型形態(tài)呈大的實性巢團狀，瘤細胞小且形態(tài)一致，核染色深或空泡狀，核仁不清，TG及TTF-1陽性，CD5陰性。（5）濾泡樹突細胞腫瘤（FDCS），瘤細胞通常呈席紋狀、束狀或漩渦狀排列，細胞梭形及卵圓形，胞界不清，呈合體狀，間質內(nèi)可出現(xiàn)較多纖維組織將腫瘤分隔成分葉狀，免疫表型典型CD21、CD23及CD35陽性，CD5陰性可予以鑒別。（6）大細胞性淋巴瘤，部分病例間質會出現(xiàn)纖維化，但腫瘤細胞多彌漫分布，大細胞CD30及EMA常陽性，CD5及CD117陰性。（7）轉移性淋巴上皮瘤樣癌，具有顯著的淋巴細胞樣間質，腫瘤細胞呈條索狀及不規(guī)則腺管狀，EB病毒檢測陽性，ITTC中EBV檢測陰性。

ITTC是一種惰性腫瘤，病程較長，目前治療方案為手術徹底切除及選擇性淋巴結清掃術，輔以其他輔助治療（多為放射治療）。若術中或術前有明確淋巴結轉移相關證據(jù)，擴大并徹底淋巴結清掃是保證預后良好的必要條件[17]；個別術前需輔助性化療以縮小腫瘤體積減輕氣道壓迫，如術后復發(fā)需及時二次手術[18]。此腫瘤術后預后尚好，10年生存率82%，僅偶見患者快速死亡。因其具有惰性生物學行為及良好預后，故與其他惡性程度較高的腫瘤予以鑒別至關重要[19-20]。此外有報道，ITTC可以作為乳腺浸潤性導管癌后第二原發(fā)性癌出現(xiàn)[21]。