李海莉,鄭時玉,任昭軍
甲狀腺內(nèi)胸腺癌(ITTC)原名為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌(CASTLE)[1],是一種組織形態(tài)及免疫組化與胸腺上皮腫瘤類似的原發(fā)性甲狀腺癌,已被2017版WHO內(nèi)分泌器官腫瘤更名[2-4],非常罕見,目前國內(nèi)外報道不足百例。本文收集7例ITTC,分析其臨床表現(xiàn)、組織病理學形態(tài)及免疫組化特征,并復習國內(nèi)外相關文獻,探討其臨床病理特征及鑒別診斷,提高對此腫瘤的認識,避免誤診?,F(xiàn)報道如下。
1.1 一般資料收集2013年1月至2020年7月寧波市臨床病理診斷中心及江蘇省腫瘤醫(yī)院確診的7例ITTC患者的臨床及病理資料,包括臨床病史、手術情況及手術切除標本等。
1.2 方法標本經(jīng)4%中性甲醛溶液固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,4 m厚切片,HE染色,光鏡觀察,由兩位經(jīng)驗豐富的高年資病理醫(yī)師參照診斷標準進行復核。免疫組織化學染色采用羅氏全自動免疫組織化學儀行EnVision兩步法,對7例ITTC行CD5、CD117、AE1/AE、CK5/6、P63、P40、EBV、TTF-1、Ki-67等標志物抗體檢測,實驗步驟參照說明書進行,用已知陽性組織作為陽性對照,采用PBS代替一抗作為陰性對照??贵w及試劑盒均購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司。采用EBV編碼小RNA(EBVencoded RNA,EBER)原位雜交法檢測EBV,試劑購于德國徠卡公司。
1.3 隨訪采用電話隨訪,隨訪時間從初次手術確診至2020年9月。
2.1 臨床資料7例患者中男5例,女2例;其中4例以“咽喉不適”癥狀就診,3例為體檢發(fā)現(xiàn);發(fā)病年齡31~65歲,中位年齡48歲;4例位于左側甲狀腺,3例位于右側甲狀腺。分析對象均為手術標本,其中6例為手術切除標本,1例為細針穿刺標本。單行甲狀腺腺葉切除者2例,行甲狀腺腺葉切除+頸部淋巴結清掃者4例,1例穿刺后術式不明且失聯(lián)。其中2例腫塊侵及左側氣管食管溝,1例侵及右側喉返神經(jīng),1例累及環(huán)狀軟骨左緣。1例伴有頸部淋巴結轉移。見表1。
2.2 病理學檢查
2.2.1 大體檢查腫塊切除病例中腫瘤最大徑2.0~3.8 cm,平均最大徑3.0 cm;腫塊切面均為灰白色,質地偏硬,邊界不清。
2.2.2 鏡下表現(xiàn)低倍鏡下腫瘤組織呈邊界尚清楚的巢狀、互相吻合的條索狀或不規(guī)則分葉狀,廣泛的境界清楚的細胞島狀和索狀浸潤入細胞豐富的間質中,邊緣呈推進式膨脹性生長。巢間可見多少不等的淋巴細胞及漿細胞浸潤(封三彩圖3)。高倍鏡下腫瘤細胞呈圓形、多邊形或合體樣,核卵圓形,呈空泡狀,可見核仁,可見散在核分裂象,1~2個/10HPF,胞漿淡染或嗜酸性(封三彩圖4)。
圖3 腫瘤細胞巢呈膨脹性生長,間質內(nèi)見淋巴細胞及漿細胞浸潤(HE,×40)
圖4 腫瘤細胞呈圓形,核卵圓形,空泡狀,可見核仁及核分裂象(HE,×100)
2.2.3 術中冰凍檢查其中3例行術中冰凍檢查,1例考慮為低分化鱗狀細胞癌或顯示胸腺樣分化的癌,1例考慮為甲狀腺未分化癌,1例考慮為甲狀腺低分化癌。
2.3 輔助檢查結果
2.3.1 免疫組織化學腫瘤細胞TTF-1、TdT、CD21、CD35、Syn、EBV等均陰性,CD5胞膜彌漫陽性(封三彩圖5),CD117胞膜胞漿陽性(封三彩圖6),AE1/AE3、CK5/6胞膜胞漿陽性,P63、P40胞核陽性,Ki67值15%~40%(平均27%)。
圖5 腫瘤細胞胞膜CD5(+)(En-Vision法,×40)
圖6 腫瘤細胞胞膜及胞漿CD117(+)(EnVision法,×40)
2.3.2 原位雜交EBER檢測結果均為陰性。
2.4 隨訪結果術后隨訪9~96個月,其中3例失訪,其余4例均未復發(fā)或轉移,目前狀況均良好。
ITTC是一種少見的發(fā)生于甲狀腺的腫瘤,因其組織學結構與胸腺上皮性腫瘤類似,又稱甲狀腺內(nèi)上皮性胸腺瘤、甲狀腺原發(fā)性胸腺瘤及甲狀腺淋巴上皮樣癌等,最初由Miyauchi等[5]發(fā)現(xiàn),后被Chan和Rosai指定為CASTLE,2017版WHO內(nèi)分泌器官腫瘤更名為ITTC[2-4]。其源于頸部胸腺組織在胚胎發(fā)育下降入前縱隔時殘留組織的持續(xù)存在,或源于可以伴胸腺分化的鰓囊殘余物[6]。
表1 7例患者的臨床資料
ITTC好發(fā)于成年人,平均年齡48.5歲,男女比例1∶1.3。本組病例男5例,女2例;年齡31~65歲,平均47.5歲,與報道相近。多數(shù)患者以頸部無痛性腫塊為主要癥狀,少數(shù)就診時即出現(xiàn)聲音嘶啞或氣管壓迫,患者甲狀腺功能正常。該腫瘤大多數(shù)發(fā)生在甲狀腺中,通常在下極,偶爾出現(xiàn)在頸部的甲狀腺外軟組織中[7]。腫瘤質硬,略呈分葉狀,界欠清,呈膨脹性生長,灶區(qū)可廣泛累及周圍間質,或延伸至甲狀腺外。常以累及喉返神經(jīng)多見,其次為侵犯帶狀肌、胸骨甲狀肌、氣管、食管和無名靜脈[8]。本組有1例侵犯喉返神經(jīng),2例侵犯氣管食管溝,1例累及環(huán)狀軟骨左緣。
ITTC的術前及術中診斷均較困難,影像學常誤診為結節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺腺瘤等,細胞學診斷很難與轉移性腫瘤鑒別,術中冰凍診斷常誤診為低分化癌。因此,最終診斷主要依靠術后特征性的組織學病理改變及CD5、CD117陽性表達。光鏡下腫瘤組織形態(tài)類似胸腺癌,腫瘤細胞呈巢狀、條索狀或島嶼狀,分布于纖維組織背景中,邊界欠清,腫瘤細胞呈泡狀核,核分裂象不多,可見核仁,胞漿嗜酸或嗜堿性;纖維背景內(nèi)見數(shù)量不等的淋巴細胞浸潤;周邊淋巴間質內(nèi)可見Hassal小體,可提示為胸腺殘留。電鏡示狹長的上皮樣細胞伴顯著橋粒,胞漿內(nèi)可見束狀張力絲[9]。免疫組化顯示腫瘤細胞巢周圍淋巴細胞對不成熟T細胞標記TdT/CD1a均陰性。Ito等[10]研究表明,CD5診斷ITTC的敏感性為82%,特異性為100%,CD117可在胸腺癌中表達。目前CD5、CD117已成為ITTC診斷及鑒別診斷中非常重要的抗體[11-12]。本組3例行術中冰凍檢查,分別考慮為低分化鱗狀細胞癌或顯示胸腺樣分化的癌、甲狀腺未分化癌及甲狀腺低分化癌,術后常規(guī)診斷中經(jīng)免疫表型證實,均表達CD5及CD117,結合形態(tài)最終均診斷為ITTC。此外,Thomas等[13]研究發(fā)現(xiàn),葡萄糖轉運蛋白-1(GLUT-1)及Pax8對ITTC的診斷也有幫助,且GLUT-1在ITTC中的表達特異性強,Pax8可用于輔助診斷[14-15]。
ITTC主要與以下腫瘤鑒別:(1)甲狀腺伴胸腺樣分化的梭形細胞腫瘤(SETTLE)[16],罕見的低度惡性腫瘤,好發(fā)于兒童和青年人,鏡下特點呈分葉狀結構,雙向性細胞及梭形上皮樣細胞混入腺樣結構,免疫組化SMA局灶陽性,CD5及CD117均陰性。(2)異位胸腺瘤,多見于中年女性,常為非侵襲性,分葉狀,細胞圓形伴纖細、細膩顆粒狀染色質,核仁不明顯,淋巴細胞表達不成熟T細胞標記TdT。(3)未分化甲狀腺癌,又稱間變性癌,多發(fā)生于老年人,惡性程度高,病程短,常伴有明顯侵襲性和壓迫癥狀,細胞顯著異型,核分裂象多見,伴壞死,常見血管腔及脈管壁閉塞。免疫組化TTF-1陽性,CD5、CD117及TG均陰性。(4)甲狀腺島狀癌,又稱低分化甲狀腺癌,常見于中老年人。鏡下典型形態(tài)呈大的實性巢團狀,瘤細胞小且形態(tài)一致,核染色深或空泡狀,核仁不清,TG及TTF-1陽性,CD5陰性。(5)濾泡樹突細胞腫瘤(FDCS),瘤細胞通常呈席紋狀、束狀或漩渦狀排列,細胞梭形及卵圓形,胞界不清,呈合體狀,間質內(nèi)可出現(xiàn)較多纖維組織將腫瘤分隔成分葉狀,免疫表型典型CD21、CD23及CD35陽性,CD5陰性可予以鑒別。(6)大細胞性淋巴瘤,部分病例間質會出現(xiàn)纖維化,但腫瘤細胞多彌漫分布,大細胞CD30及EMA常陽性,CD5及CD117陰性。(7)轉移性淋巴上皮瘤樣癌,具有顯著的淋巴細胞樣間質,腫瘤細胞呈條索狀及不規(guī)則腺管狀,EB病毒檢測陽性,ITTC中EBV檢測陰性。
ITTC是一種惰性腫瘤,病程較長,目前治療方案為手術徹底切除及選擇性淋巴結清掃術,輔以其他輔助治療(多為放射治療)。若術中或術前有明確淋巴結轉移相關證據(jù),擴大并徹底淋巴結清掃是保證預后良好的必要條件[17];個別術前需輔助性化療以縮小腫瘤體積減輕氣道壓迫,如術后復發(fā)需及時二次手術[18]。此腫瘤術后預后尚好,10年生存率82%,僅偶見患者快速死亡。因其具有惰性生物學行為及良好預后,故與其他惡性程度較高的腫瘤予以鑒別至關重要[19-20]。此外有報道,ITTC可以作為乳腺浸潤性導管癌后第二原發(fā)性癌出現(xiàn)[21]。