李亞敏，栗河舟，李 潔，樊 慧

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450052)

Meckel-Gruber綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、腎臟畸形和肢體畸形為主要表現(xiàn)，常伴發(fā)顱內(nèi)、顏面、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育畸形及先天性心臟病等多種嚴(yán)重異常，常見胎死宮內(nèi)或于出生后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)死亡。產(chǎn)前盡早發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確診斷Meckel-Gruber綜合征對臨床處理與優(yōu)生咨詢具有重要意義。目前國內(nèi)有關(guān)Meckel-Gruber綜合征、尤其是早孕期的超聲報道較少。本研究報告產(chǎn)前超聲診斷5胎Meckel-Gruber綜合征胎兒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月—2019年11月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院經(jīng)產(chǎn)前超聲診斷的5胎Meckel-Gruber綜合征胎兒，孕中期3胎、孕早期2胎；均為單胎妊娠，孕婦均否認(rèn)孕期不良環(huán)境接觸史及不良用藥史，無妊娠期合并癥及并發(fā)癥。5胎Meckel-Gruber綜合征胎兒及孕婦一般資料見表1。

表1 胎兒Meckel-Gruber綜合征孕婦一般資料

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E8型超聲診斷儀，RM6C-4D容積探頭，頻率4～8 MHz，功率<100 kW。根據(jù)系統(tǒng)超聲檢查規(guī)范，選用產(chǎn)科檢查程序?qū)μ哼M(jìn)行全面系統(tǒng)掃查，測量并記錄相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)。對孕早期胎兒重點檢查顱骨光環(huán)完整性，四肢長骨及手指、足趾，腎臟大小及回聲強(qiáng)度。發(fā)現(xiàn)頭顱、腎臟、肢體多發(fā)異常，疑診Meckel-Gruber綜合征時，詳細(xì)詢問家族史及不良孕產(chǎn)史，指導(dǎo)孕婦轉(zhuǎn)入產(chǎn)前診斷中心進(jìn)行遺傳咨詢并進(jìn)行基因檢測，對胎兒基因檢測結(jié)果、引產(chǎn)后標(biāo)本及病理結(jié)果進(jìn)行追蹤隨訪。

Meckel-Gruber綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①腦膜(腦)膨出；②多囊性腎發(fā)育不良；③軸后多指(趾)；發(fā)現(xiàn)以上3種畸形中的2種即可診斷。

2 結(jié)果

5胎Meckel-Gruber綜合征胎兒中，產(chǎn)前超聲顯示5胎腦膜(腦)膨出，4胎多囊性腎發(fā)育不良，4胎多指(趾)；伴發(fā)異常表現(xiàn)包括枕部顱骨缺損3胎，腦積水、Blake囊腫、小眼畸形、脊髓圓錐低位、肢體短小、脛骨短小并成角畸形、足內(nèi)翻、羊水過少、無羊水各1胎。見表2及圖1～4。

表2 Meckel-Gruber綜合征胎兒產(chǎn)前超聲表現(xiàn)

圖1 病例1，胎兒超聲聲像圖 顱腦斜軸位聲像圖顯示胎兒枕部0.95 cm×0.70 cm囊性包塊向外凸出，提示腦膜膨出(黃箭)；側(cè)腦室外側(cè)壁幾乎達(dá)顱骨內(nèi)側(cè)緣(白箭)，提示腦積水 圖2 病例2，胎兒超聲聲像圖 A.雙側(cè)腎臟冠狀位聲像圖顯示雙腎體積明顯增大、回聲增強(qiáng)，呈蜂窩狀，提示多囊性腎發(fā)育不良(箭)； B.顏面部雙眼球橫切面顯示雙側(cè)眼球極小，提示小眼畸形(箭) 圖3 病例3，胎兒超聲聲像圖 A.足底軸位顯示小趾外側(cè)可見第六趾，提示軸后多趾(箭)； B.下肢長軸切面顯示左側(cè)脛骨短小并彎曲成角(箭)，長約3.21 cm 圖4 病例4，胎兒超聲聲像圖 矢狀位聲像圖顯示顱骨枕部寬約0.50 cm顱骨缺失，并見1.02 cm×0.65 cm囊性包塊向外凸出，其內(nèi)未見明顯腦組織回聲，提示腦膜膨出(箭) 圖5 病例5，胎兒引產(chǎn)后 A.大體標(biāo)本顯示枕后腦膜膨出(箭)； B.肢體檢查顯示六指、六趾(箭)； C.腎臟病理圖示腎實質(zhì)內(nèi)充滿大小不等的囊泡，診斷多囊性腎發(fā)育不良

2胎接受基因檢測，其中1胎結(jié)果為CEP290基因c.4240del和CEP290基因c.3777-3778del雜合突變，另1胎為MKS3基因c.1365C>T存在純合突變。

全部孕婦均于產(chǎn)前超聲診斷后選擇終止妊娠，引產(chǎn)后大體標(biāo)本與產(chǎn)前超聲所見相符。對1胎引產(chǎn)后標(biāo)本進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎臟病理結(jié)果為多囊性腎發(fā)育不良(圖5)。

3 討論

Meckel-Gruber綜合征是以合并多種嚴(yán)重畸形為特征的胎兒致死性疾病，1882年由德國解剖學(xué)家Meckel最先報道，1934年Gruber進(jìn)一步加以補(bǔ)充，并提出其為腦功能異常性疾病[2]。1969年Opitz等總結(jié)了該病的臨床特點和病理特征，并將其命名為Meckel-Gruber綜合征[3]。本病在全球不同地域、不同人群中的發(fā)病率不同，在新生兒中的總發(fā)病率約1/140 000～1/13 250[4]。

Meckel-Gruber綜合征具有特異性表現(xiàn)，其最典型特征是多囊性腎發(fā)育不良、腦膜(腦)膨出和軸后多指(趾)，被稱為Meckel-Gruber綜合征三聯(lián)征[1]。既往研究[5-6]報道，Meckel-Gruber綜合征中多囊性腎發(fā)育不良、腦膜(腦)膨出和軸后多指(趾)的檢出率分別為95%～100%、60%～90%和55%～83%，發(fā)現(xiàn)其中2種即可確診。本組3胎于孕中期檢出胎兒均具有典型的Meckel-Gruber綜合征三聯(lián)征表現(xiàn)。產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)此三聯(lián)征表現(xiàn)時，在確診Meckel-Gruber綜合征前，應(yīng)詳細(xì)詢問家族史及不良孕產(chǎn)史。曾有Meckel-Gruber綜合征胎兒引產(chǎn)病史的孕婦再次妊娠時，胎兒罹患Meckel-Gruber綜合征的概率較高，國內(nèi)已有同一孕婦連續(xù)妊娠2胎或多胎Meckel-Gruber綜合征胎兒的報道[7-8]，早期發(fā)現(xiàn)并診斷此類胎兒具有重要意義。本組于孕早期檢出2胎Meckel-Gruber綜合征胎兒,其中1胎(序號4)產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)畸形包括腦膜膨出、枕骨缺損、雙腎回聲增強(qiáng)及四肢短小，詢問病史發(fā)現(xiàn)孕婦有Meckel-Gruber綜合征胎兒引產(chǎn)史；另1胎(序號5)超聲聲像圖示腦膜膨出、雙手六指、雙足六趾，詢問病史，孕婦曾因胎兒腦積水并羊水過少接受引產(chǎn)；此2胎均符合Meckel-Gruber綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合孕婦不良孕產(chǎn)史，于孕早期明確診斷Meckel-Gruber綜合征。此2胎引產(chǎn)后大體標(biāo)本所見與產(chǎn)前超聲表現(xiàn)一致，其中1胎引產(chǎn)后尸檢證實雙側(cè)多囊性腎發(fā)育不良，證實產(chǎn)前超聲診斷。

本組對序號5胎兒于孕早期檢出雙手多指和雙足多趾。Meckel-Gruber綜合征胎兒腎臟發(fā)育異常，于妊娠中晚期可出現(xiàn)羊水量減少甚至無羊水，而胎兒腦膜(腦)膨出和多指(趾)不易顯示。孕早期是超聲診斷Meckel-Gruber綜合征的最佳時期，最早可于孕11周診斷腦膨出[9]。李勝利等[10]報道，孕11周后可完整顯示胎兒手指和足趾，孕早期胎兒手指處于伸開狀態(tài)、足也呈自然姿勢而易于觀察。

MKS3基因c.1365C>T突變胎兒于孕早、中期即可出現(xiàn)Meckel-Gruber綜合征的典型臨床表現(xiàn)，包括腦膜(腦)膨出、軸后性多指(趾)及雙側(cè)多囊腎等[11]。本組1胎CEP290基因檢測結(jié)果顯示c.4240delC和c.3777-3778del雜合變異，其父母分別為CEP290基因c.4240delC和c.3777-3778del雜合突變的攜帶者。既往文獻(xiàn)[12]報道CEP290基因突變導(dǎo)致Meckel-Gruber綜合征的臨床表現(xiàn)包括多囊性腎發(fā)育不良、腦膨出等中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，肝導(dǎo)管不典型增生和囊腫及多指(趾)。本組另1胎基因檢測結(jié)果為MKS3基因c.1365C>T存在純合突變，其父母未接受相關(guān)基因檢測。

綜上所述， Meckel-Gruber綜合征胎兒存在多囊性腎發(fā)育不良、腦膜(腦)膨出和多指(趾)等特征性表現(xiàn)。孕早期胎兒腦膜(腦)膨出和多指(趾)是Meckel-Gruber綜合征的典型征象，產(chǎn)前超聲可據(jù)此于孕早期對該病做出診斷。