廖彩鳳

近些年來隨著人們生活方式的改變以及生活壓力的增加,各種疾病的發(fā)生率不斷升高,其中真菌感染的發(fā)生率逐年升高,引起了臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)注［1］。真菌感染具有較高的發(fā)生率與死亡率,目前臨床主要是采用抗真菌藥物治療［2］。伏立康唑是第二代廣譜抗真菌藥物,目前對于多種真菌感染引起的疾病具有較好的治療效果［3］。但是由于伏立康唑臨床治療期間可能受到病理生理、遺傳因素、聯(lián)合用藥等方面的影響,即使是相同疾病的患者,個體之間的療效存在較大的差異［4］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為伏立康唑臨床治療中需要加強(qiáng)藥物監(jiān)測,從而指導(dǎo)個體化用藥［5］。為了進(jìn)一步評價藥物監(jiān)測在臨床伏立康唑個體化用藥中的應(yīng)用價值,文章選取2019 年1 月～2020 年10 月84 例醫(yī)院收治侵襲性真菌病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年10 月本院收治的84 例侵襲性真菌病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,其中男45 例,女39 例；年齡18～78 歲,平均年齡為(46.8±10.5)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選患者均符合《侵襲性真菌病修訂定義》中關(guān)于侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伏立康唑使用時間＜3 d、合并嚴(yán)重肝腎功能不全、基礎(chǔ)疾病較多患者。根據(jù)有無采用藥物監(jiān)測分為觀察組和對照組,每組42 例。

1.2 方法 對照組未采用藥物監(jiān)測,靜脈滴注患者初始用藥劑量為6 mg/kg,間隔12 h 給藥1 次,之后維持劑量為4 mg/kg,間隔12 h 給藥1 次?？诜盟幓颊吒鶕?jù)體質(zhì)量給藥,體質(zhì)量≥40 kg 的患者用藥劑量為400 mg,間隔12 h 給藥1 次,之后維持劑量為200 mg,2 次/d；體質(zhì)量＜40 kg 的患者首次用藥劑量為200 mg,間隔12 h 給藥1 次,之后維持劑量為100 mg,2 次/d。

觀察組采用藥物監(jiān)測,主要采用二維液相色譜儀以及島津工作站,治療期間采集患者5 ml 血樣行藥物血濃度檢測,吸取血漿樣本200 μl 加入2 ml 離心管,離心處理后采集上清液進(jìn)行測定,采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法進(jìn)行計算。伏立康唑質(zhì)量濃度在0.36～11.27 μg/ml,線性關(guān)系良好,Y=80762.6X+4246.21(R=0.9997,P＜0.05,n=10),定位下限為為1.0 μg/ml,上線為5.5 μg/ml。初始用藥方法同對照組,之后根據(jù)伏立康唑血藥濃度調(diào)整給藥劑量,若血藥濃度＜1.0 μg/ml,則增加20%用藥計量；若血藥濃度＞5.5 μg/ml,則減少20%用藥劑量。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床療效、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。本次研究臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第五次修訂版)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［6］,主要分為顯效、有效與無效,顯效：患者的臨床癥狀消失且實驗室培養(yǎng)為陰性；有效：患者的臨床癥狀明顯改善且實驗室培養(yǎng)為陰性；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率88.1%高于對照組的69.0%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率9.5%低于對照組的26.2%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

侵襲性真菌病是指發(fā)生于內(nèi)臟的深部真菌感染,且感染器官≥1 個。近些年來隨著人們生活方式與生活壓力的增加,亞健康人群不斷增長,加上抗菌藥物、免疫抑制劑以及化療藥物的廣泛使用,侵襲性真菌病的發(fā)生率不斷升高,該病具有較高的死亡率,例如侵襲性曲霉病若未盡早診斷與干預(yù),死亡率可達(dá)到90%～100%［7,8］。隨著侵襲性真菌病發(fā)生率的升高、病原菌結(jié)構(gòu)改變,使得臨床對于該病診療的關(guān)注度不斷提升。目前臨床對于侵襲性真菌病主要是采取抗真菌藥物治療,其中以多烯類藥物、三唑類藥物以及棘白菌素類藥物在臨床中的應(yīng)用較為廣泛［9］。

伏立康唑是三唑類抗真菌藥物的常用類型,主要是通過抑制真菌細(xì)胞色素P450 羥化反應(yīng)以及真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇合成,從而破壞真菌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能［10］。該藥物是在2002 年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)上市,對于曲霉菌屬、念珠菌屬、足放線病菌屬、隱球菌具有較好的抗菌效果。但是隨著該藥物在臨床中的推廣使用,發(fā)現(xiàn)患者臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生情況存在較大的差異。因此如何安全、有效、科學(xué)的應(yīng)用伏立康唑是目前臨床需要解決的重要問題。因此需要了解伏立康唑的應(yīng)用現(xiàn)狀并規(guī)范用藥,從而提高臨床治療效果,減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

藥物監(jiān)測主要是利用各種先進(jìn)的測試技術(shù)對患者的血液樣本或其他體液樣本中的藥物以及代謝物的濃度進(jìn)行測量,從而探討血藥濃度與療效和不良反應(yīng)之間的相關(guān)性,有助于確定藥物的有效性以及濃度。同時通過藥物動力學(xué)模型以及計算來確定最佳的用藥方案,包括用藥劑量、用藥途徑以及用藥間隔時間,從而實現(xiàn)個體化用藥,進(jìn)一步提高臨床治療效果、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。但是由于藥物監(jiān)測需要一定的技 術(shù),部分基層醫(yī)院由于資金與技術(shù)不足,無法開展藥物監(jiān)測,因此導(dǎo)致很多醫(yī)生一直采取經(jīng)驗化的治療方法,無法確保臨床治療效果,同時導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)以及耐藥菌的增加。因此對于有條件的醫(yī)院可以采用藥物監(jiān)測來觀察藥物治療效果,盡可能確保臨床用藥的安全性。

由于伏立康唑在體內(nèi)代謝受到多種因素的影響呈非線性特征,因此即使是采取相同劑量的患者,需要濃度可能存在較大的差異。有研究認(rèn)為兒童藥動學(xué)的特殊性,固定劑量可能導(dǎo)致年長兒童的用藥劑量過低,影響治療效果［11］。同時由于伏立康唑是CYP450 酶底物,目前有很多藥物存在相同的代謝機(jī)制,這就會導(dǎo)致伏立康唑的代謝可能受到其他藥物的影響,例如白血病患者在干細(xì)胞移植后通常需要服用免疫抑制劑,這可能會影響伏立康唑的血藥濃度。此外,基因多態(tài)性也可能對伏立康唑的生物利用率造成影響,有研究指出快代謝型CYP2C19 患者的生物利用率僅為75%,而慢代謝型的生物利用率為95%?？傮w來說伏立康唑的體內(nèi)代謝可能受到多因素的影響而出現(xiàn)較大的差異。

伏立康唑在侵襲性真菌病治療有效性與安全性相關(guān)研究中對于有效血藥濃度有著不同的看法,有研究認(rèn)為血藥濃度＞2 μg/ml 時伏立康唑的臨床療效較為理想,而當(dāng)血藥濃度＜1 μg/ml 時治療效果較差,因此其認(rèn)為當(dāng)伏立康唑血藥濃度＞6 μg/ml 時容易發(fā)生肝腎毒性反應(yīng),因此血藥濃度最好＜5.5 μg/ml［12］。但是由于目前缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),因此本次研究中將上限標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為5.5 μg/ml,下限標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為1.0 μg/ml。本次研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率88.1%高于對照組的69.0%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率9.5%低于對照組的26.2%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由此可見通過藥物監(jiān)測指導(dǎo)臨床用藥有助于進(jìn)一步提高伏立康唑的臨床治療效果,確保臨床用藥的安全性,減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,從而減少醫(yī)患糾紛的發(fā)生。

綜上所述,藥物監(jiān)測的應(yīng)用能夠提高伏立康唑治療侵襲性真菌病的臨床療效,減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,有助于指導(dǎo)患者的個體化用藥方案制定,提高伏立康唑臨床治療的科學(xué)性與合理性。