張 肖， 楊龍龍， 石 光， 孫 瑩， 范曉英

邯鄲市中心醫(yī)院 1.感染性疾病科；2.普一科；3.口腔頜面外科；4.口腔科，河北 邯鄲 056000

晚期腫瘤患者免疫功能降低，常發(fā)生感染并引起發(fā)熱。腫瘤熱是在排除感染、抗生素治療無效的情況下出現(xiàn)的直接與腫瘤有關(guān)的非感染性發(fā)熱[1]。兩種發(fā)熱往往難以鑒別，腫瘤發(fā)熱患者均通過常規(guī)抗感染治療，會(huì)造成抗菌藥物濫用及醫(yī)療資源浪費(fèi)，因而，鑒別診斷腫瘤晚期患者感染性發(fā)熱和腫瘤熱至關(guān)重要，可為后續(xù)治療奠定基礎(chǔ)[2]。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)可反映機(jī)體炎性反應(yīng)及感染情況[3-5]。本研究旨在探討PCT、hs-CRP、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophils count，NEUT)及白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)等指標(biāo)對(duì)早期診斷腫瘤熱與腫瘤晚期患者感染發(fā)熱的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自邯鄲市中心醫(yī)院2016年7月至2018年7月收治的108例腫瘤患者為研究對(duì)象。66例腫瘤晚期感染性發(fā)熱患者為腫瘤感染發(fā)熱組，男性35例，女性31例；年齡(67.3±12.3)歲：體溫(38.6℃±0.8℃)。42例腫瘤熱患者為腫瘤熱組，男性22例，女性20例；年齡(65.4±11.8)歲：體溫(38.5℃±0.7℃)。兩組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：感染標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]，血培養(yǎng)陽性，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)感染灶或局部病灶，抗生素治療有效；腫瘤熱診斷標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)發(fā)熱時(shí)間>2周(每天至少會(huì)出現(xiàn)1次體溫超過38℃)，且體格、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查缺乏感染證據(jù)，持續(xù)使用抗生素1周發(fā)熱無變化，需應(yīng)用萘普生等治療退熱[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有自身免疫性疾病；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；住院時(shí)間≤1周者[7]。

1.3 研究方法 兩組患者均于發(fā)熱第1天留取靜脈血，離心15 min(3 200 r/min)，收集上層血清，送至檢驗(yàn)科檢測。PCT水平采用電化學(xué)發(fā)光法測定，使用E170 電化學(xué)發(fā)光儀及配套PCT試劑盒(德國Roche 公司)，PCT>0.5 μg/L提示細(xì)菌感染。NEUT百分率及WBC的測定采用BCC-3900血細(xì)胞分析儀，中國迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司)，WBC正常參考值為4×109個(gè)/L～10×109個(gè)/L，NEUT%正常值范圍為40%～75%。hs-CRP采用免疫熒光分析法，使用i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀及配套試劑盒(韓國Boditech Med inc公司)，hs-CRP>8.0 mg/L提示存在細(xì)菌感染或其他急性時(shí)相反應(yīng)。收集腫瘤感染發(fā)熱組患者病原菌培養(yǎng)。發(fā)熱第1天對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)口腔護(hù)理，指導(dǎo)患者咳痰于指定無菌容器內(nèi)，并于30 min內(nèi)送檢。使用全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)(法國生物梅里埃公司)進(jìn)行微生物培養(yǎng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清PCT、WBC、NEUT%、hs-CRP比較 腫瘤熱組患者的PCT水平顯著低于腫瘤感染發(fā)熱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的WBC、NEUT%、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者血清PCT、WBC、NEUT、hs-CRP檢測結(jié)果比較

2.2 血清PCT診斷腫瘤晚期感染發(fā)熱價(jià)值分析 采用ROC曲線評(píng)價(jià)血清PCT鑒別腫瘤晚期感染發(fā)熱和腫瘤熱的價(jià)值，結(jié)果顯示，血清PCT診斷腫瘤晚期感染發(fā)熱的ROC曲線下面積為0.891(95%可信區(qū)間0.832～0.953)，最佳臨界值為0.83 μg/L，敏感性和特異度分別為88.7%、90.2%。見圖1。

圖1 血清PCT診斷腫瘤晚期感染發(fā)熱ROC曲線

2.3 腫瘤感染發(fā)熱組患者PCT水平分析 66例腫瘤感染發(fā)熱組患者中，13例為血液感染者，PCT水平最高，為(3.32±0.31)μg/L，30例為肺部感染發(fā)熱者，PCT水平(1.92±1.63)μg/L，18例泌尿系感染發(fā)熱和5例腹腔感染發(fā)熱者血清PCT水平較低，分別為(0.72±0.30)μg/L和(0.88±0.34)μg/L。

2.4 腫瘤晚期感染發(fā)熱患者病原菌分布及主要病原菌耐藥性分析 66例腫瘤感染發(fā)熱組患者共分離54株病原菌，主要為革蘭陽性菌，以腸球菌屬33.3%(18/54)、金黃色葡萄球菌24.1%(13/54)、表皮葡萄球菌16.7%(9/54)為主，其他革蘭陽性菌占3.7%(2/54)。革蘭陰性菌主要有肺炎克雷伯菌11.1%(6/54)、銅綠假單胞菌9.3%(5/54)，其他革蘭陽性菌占1.9%(1/54)。其中，18株腸球菌屬對(duì)克林霉素、慶大霉素、氨芐西林的耐藥性高，對(duì)替加環(huán)素敏感率達(dá)100.0%。

3 討論

發(fā)熱是腫瘤患者臨床較為常見癥狀，腫瘤晚期患者感染發(fā)熱時(shí)嚴(yán)重威脅患者生命健康，不同發(fā)熱原因?qū)е碌陌l(fā)熱治療方法不同，區(qū)分腫瘤患者發(fā)熱原因意義重大[8-9]。腫瘤熱已有相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。然而，實(shí)際區(qū)分發(fā)熱患者時(shí)存在種種困難，譬如細(xì)胞學(xué)檢查時(shí)會(huì)出現(xiàn)各種原因引起的假陰性患者從而耽誤治療，腫瘤合并感染者因個(gè)體耐藥性的差別造成部分患者即使使用抗生素治療7 d及以上發(fā)熱仍難以消退[11-12]。因此，臨床尋找可靠的指標(biāo)鑒別發(fā)熱原因非常重要。

目前，臨床診斷細(xì)菌感染的重要指標(biāo)有PCT、hs-CRP、NEUT、WBC等，該類血液學(xué)指標(biāo)結(jié)果時(shí)效性強(qiáng)，可在1 h內(nèi)測定完成[9,13]。PCT是血清降鈣素?zé)o活性的前肽物質(zhì)，健康人群很難檢測到血清PCT(PCT<0.1 μg/L)，只有當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí)才會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞連續(xù)性釋放PCT， PCT水平出現(xiàn)激增，甚至可能高達(dá)正常人體水平的2 000倍，在診斷感染性疾病方面具有很好的敏感性和特異性[14]。CRP是一種急性期蛋白，炎性期通?？捎筛渭?xì)胞產(chǎn)生，是常見炎性指標(biāo)，而炎癥、腫瘤、感染時(shí)均可能引起CRP增加，故而降低CRP鑒別腫瘤患者感染熱與腫瘤熱的特異性[5]。NEUT減少可引起腫瘤患者發(fā)熱，同時(shí)患者中血PCT、hs-CRP表達(dá)水平明顯增加[2]。本研究顯示，腫瘤感染發(fā)熱患者僅血清PCT水平顯著高于腫瘤熱者，提示血清PCT可能在鑒別腫瘤患者腫瘤熱與感染性發(fā)熱方面有重要意義，其他指標(biāo)在鑒別腫瘤患者感染性發(fā)熱與腫瘤熱方面預(yù)測價(jià)值不大。

既往通過血培養(yǎng)技術(shù)鑒別診斷腫瘤患者感染性發(fā)熱與腫瘤熱，然而，臨床中血培養(yǎng)陽性率低，時(shí)常遇到患者反復(fù)多次抽血確定，同時(shí)，血培養(yǎng)時(shí)間過長(一般需要3～7 d)，因此，單純依賴血培養(yǎng)結(jié)果難免延誤病情[15]。上述提到血清PCT可能對(duì)于鑒別腫瘤患者腫瘤熱與感染性發(fā)熱提供幫助，提示即使血培養(yǎng)陰性，PCT在診斷炎性發(fā)熱時(shí)也具有重要的臨床意義[16]。本研究建立PCT對(duì)腫瘤患者發(fā)熱診斷的ROC曲線，顯示血清PCT診斷腫瘤晚期感染發(fā)熱的ROC曲線下面積為0.891，最佳臨界值取0.83 μg/L時(shí)具有較高的敏感性和特異度，進(jìn)一步確定PCT較高的診斷價(jià)值。同時(shí)，可指導(dǎo)臨床用藥，PCT較高提示存在炎癥反應(yīng)，需給予抗生素感染治療，當(dāng)其水平降低且伴隨著癥狀和體征的改善時(shí)，提示用藥正確，可繼續(xù)采用相同的方法治療，否則需要改變治療方案。此外，不同感染部位的PCT存在差異，血液感染者PCT表達(dá)水平最高。本研究對(duì)66例腫瘤晚期感染發(fā)熱患者進(jìn)行病原菌培養(yǎng)共分離54株病原菌，主要為革蘭陽性菌，以腸球菌屬最多，且腸球菌屬對(duì)替加環(huán)素敏感性高，臨床可有針對(duì)性給予患者替加環(huán)素等革蘭陽性菌敏感抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療。

綜上所述，血清PCT鑒別、診斷腫瘤晚期患者感染發(fā)熱、腫瘤熱具有較高的臨床價(jià)值，可作為一項(xiàng)指標(biāo)鑒別不同類型腫瘤發(fā)熱患者。本研究樣本量少且為單中心研究，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏倚，后續(xù)需大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。