陳 菡， 李奉其， 原 苑， 侯冠昕, 黨大勝

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 藥劑科 臨床藥學(xué)室，遼寧 沈陽 110016

糖尿病血糖控制不佳所致的長期高血糖狀態(tài)可引起多種慢性并發(fā)癥，導(dǎo)致患者不良預(yù)后主要是大血管病變中的心血管動(dòng)脈粥樣硬化和微血管病變中的糖尿病腎病，前者可導(dǎo)致各種致死性心血管事件的發(fā)生，后者患病率逐年攀升，已超越原發(fā)性腎小球疾病成為慢性腎病的主要病因[1]。若患者僅控制血糖而未對心血管和腎進(jìn)行遠(yuǎn)期保護(hù)，不能逆轉(zhuǎn)終末期不良反應(yīng)的發(fā)生。利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1的類似物，可促進(jìn)胰島B細(xì)胞分化和胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，有效降低血糖[2]。達(dá)格列凈為新型鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，減少尿糖重吸收，顯著降低血糖[3]。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病及慢性腎病患者使用以上兩種藥物有有降低主要不良心血管事件發(fā)生率與延緩糖尿病腎病進(jìn)展的作用，兩者聯(lián)用可以更好地調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝及機(jī)體體質(zhì)狀況。本研究旨在探討達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽聯(lián)合治療2型糖尿病患者的療效及對肝腎功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月至2020年9月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院診斷的40例2型糖尿病患者為研究對象，按照治療方法分為A組、B組，每組20例。A組，男性15例，女性5例；年齡(45.5±10.6)歲；病程(11.2±7.5)年。B組，男性16例，女性4例；年齡(45.5±15.5)歲；病程(10.4±7.3)年。兩組的性別、年齡等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)7%～9%；4周內(nèi)未使用過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑等相關(guān)藥物；年齡30～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病者；體質(zhì)量指數(shù)<18.5 kg/m2者；惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；合并急性心腦血管病變；對使用藥物過敏者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法 兩組患者均進(jìn)行飲食調(diào)控、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、藥物治療指導(dǎo)、健康教育等綜合治療。A組使用達(dá)格列凈片(阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號：2007243)10 mg，每日早晨服用1次。B組在A組的基礎(chǔ)上使用利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司，生產(chǎn)批號：KAB0152-1，規(guī)格：預(yù)填充注射筆3 ml∶18 mg),每次1.8 mg，睡前下腹部皮下注射1次。所有患者連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療12周后，比較兩組的血清尿酸(uric acid，UA)，血糖代謝指標(biāo)HbA1c；比較兩組的血脂代謝指標(biāo)，包括血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、血清甘油三酯(triglyceride，TG)、血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL-C)、血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)。比較兩組的腎功能指標(biāo)，包括尿微量白蛋白(microalbuminuria，MALB)、尿肌酐(urine creatinine，UCR)、尿微量白蛋白/尿肌酐(albumin-creatinine ratio，ACR)、血清尿素(UREA)、血清肌酐(CREA)、胱抑素C(cystatin C，CysC)；比較兩組的肝功能指標(biāo)，包括血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、血清直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartic transaminase，AST)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、血清-γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(glutamyltransferase，GGT)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、后HbA1c、UA及血脂代謝情況的比較 治療前，兩組的HbA1c、UA及血脂代謝指標(biāo)TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，B組HbA1c、TC、LDL-C均值低于治療前，且明顯低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、后HbA1c、UA、血脂代謝情況比較

2.2 兩組治療前、后腎功能情況比較 治療前，兩組MALB、UCR、ACR、UREA、CREA、CysC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，A組的ACR、MALB水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組ACR、UREA、CREA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前、后肝功能情況的比較 治療前、后，兩組的TBIL、DBIL、AST、ALT、AKP、GGT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療前、后腎功能指標(biāo)比較[M(P25,P75)]

3 討論

有研究表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑及胰高血糖素樣肽-1類似物可直接或間接影響許多參與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的器官和組織，對改善血糖、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)有益，作用機(jī)制可能是互補(bǔ)[4]。本研究中，A組應(yīng)用達(dá)格列凈，B組在A組基礎(chǔ)上使用利拉魯肽，比較兩組血糖代謝情況發(fā)現(xiàn)，B組的HbA1c水平均低于A組，提示在達(dá)格列凈基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽能更好地調(diào)節(jié)血糖,使患者血糖得以良好的控制。與單獨(dú)使用達(dá)格列凈比較，利拉魯肽通過增強(qiáng)生長抑素的釋放，減少達(dá)格列凈誘導(dǎo)的胰高血糖素的分泌，激活胰島內(nèi)胰高血糖素樣肽-1受體對調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[5]。另外，兩組血脂代謝情況發(fā)現(xiàn)，B組血脂代謝指標(biāo)中TC、LDL-C水平均低于A組，這與既往研究[6]中兩藥聯(lián)合可降低TG、TC、LDL-C，升高HDL-C結(jié)論不完全一致，可能與本研究中入組患者例數(shù)較少有關(guān)。提示在達(dá)格列凈的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利拉魯肽能一定程度上調(diào)節(jié)機(jī)體血脂水平，兩藥聯(lián)合被證明在控制血糖、調(diào)節(jié)血脂方面具有優(yōu)勢。

表3 兩組治療前、后肝功能指標(biāo)比較

達(dá)格列凈口服吸收后，蛋白結(jié)合率約為91%，代謝主要由UGT1A9介導(dǎo)，代謝產(chǎn)物無活性，尿液和糞便排泄率為75% 和21%，對于重度肝功能受損患者無需調(diào)整劑量。利拉魯肽目前尚無器官被確定為主要的消除途徑，但其可應(yīng)用于輕、中度肝功能不全患者。本研究兩組患者治療前、后均未出現(xiàn)功能異常的臨床表現(xiàn)。2型糖尿病相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率逐漸上升，噻唑烷二酮類藥物是已證實(shí)對肝臟有益的糖尿病治療藥物。有研究表明，達(dá)格列凈相比利拉魯肽可顯著降低ALT，且隨著基線ALT的升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶的降低幅度也更大[7]。有研究表明，達(dá)格列凈改善肝功能機(jī)制可能與氧化物酶體增殖物激活受體γ激活導(dǎo)致脂聯(lián)素和鋅-A2-糖蛋白水平增加有關(guān)[8]。利拉魯肽通過改善血糖、血脂紊亂，減少肝臟脂肪沉積進(jìn)而改善肝功能，改善氧化應(yīng)激和胰島素抵抗指數(shù)，升高脂聯(lián)素水平，在非酒精性脂肪肝的防治方面也起到積極作用[9]。本研究兩組患者的肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一方面與入選標(biāo)準(zhǔn)未完全篩選非酒精性脂肪肝患者有關(guān)，患者的肝功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，入選時(shí)基線水平較低；達(dá)格列凈及利拉魯肽在針對基線水平較低，肝功能指標(biāo)正常的患者中其降低幅度并不明顯[7]。但與治療后的A組比較，B組的ALT呈下降趨勢，提示兩藥聯(lián)合相比于單獨(dú)使用達(dá)格列凈有降低ALT趨勢，隨著下一步對于肝功能指標(biāo)異?；颊叩娜虢M人數(shù)的篩選及人數(shù)的增加，可進(jìn)一步探討兩藥聯(lián)合在肝功能指標(biāo)異常人群中對肝功能的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，A組的MALB、ACR、UREA及CREA明顯下降，與相關(guān)研究結(jié)果一致[10]。分析機(jī)制可能包括：(1)達(dá)格列凈可阻斷腎臟近端小管的葡萄糖和鈉的再吸收，增加鈉向致密斑的輸送，恢復(fù)受損的管球反饋，減輕腎小球超濾過，降低腎小球內(nèi)壓力，減少蛋白尿[11]；(2)達(dá)格列凈可減少可使腎小球肥大、腎臟炎癥和氧化應(yīng)激密切相關(guān)因子產(chǎn)生；(3)在糖尿病腎病大鼠模型中，達(dá)格列凈可通過上調(diào)Klotho蛋白，競爭性結(jié)合Ⅱ型轉(zhuǎn)化生長因子-受體，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1纖維化信號傳導(dǎo)[12]；(4)降低可導(dǎo)致腎小球通透性增加以及基底膜增厚、腎小管損傷的晚期糖基化終末產(chǎn)物生成[13]。有研究表明，利拉魯肽通過抑制炎癥反應(yīng)，下調(diào)腫瘤壞死因子-α的表達(dá)、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)；作用于AT-1R和AT-2R，改善AngⅡ?qū)δI的損傷[14]；降低白細(xì)胞介素1β，改善胰島功能；下調(diào)血清中的白細(xì)胞介素6水平；通過調(diào)控PI3K-Akt-TOR通路、降低成纖維細(xì)胞生長因子23含量、升高α-Klotho含量而改善腎功能，降低腎損傷[15]。但是本研究發(fā)現(xiàn)，采用達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽組治療的患者腎功能指標(biāo)改善未見明顯差異。一方面可提示，隨著疾病的進(jìn)展，患者腎損傷并未加重；另一方面，多數(shù)患者由于單獨(dú)應(yīng)用達(dá)格列凈后血糖控制不達(dá)標(biāo)，進(jìn)而聯(lián)用利拉魯肽，既往3項(xiàng)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2抑制劑(恩格列凈,卡格列凈和達(dá)格列凈)的研究也顯示3種藥物在提高腎小球?yàn)V過率方面更加有效，提示其在減輕腎功能損失方面比腸促胰島素療法更有效[16-17]。同時(shí)，達(dá)格列凈也具有減少腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1等細(xì)胞因子的釋放作用，與利拉魯肽機(jī)制部分重合。因此，在達(dá)格列凈應(yīng)用的基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽可以明顯改善患者血糖、血脂水平，但不能顯著的降低患者ACR水平。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽能更好的調(diào)節(jié)血糖、血脂水平，在改善肝功能方面相比于單用達(dá)格列凈未見明顯優(yōu)勢。