肺腺癌臨床病理特征與EGFR基因突變的關(guān)系研究

李文思 蘇雷

【摘要】 目的：探討肺腺癌臨床病理特征與表皮生長因子（EGFR）基因突變的關(guān)系。方法：選擇2017年5月-2018年5月本院收治的120例肺腺癌患者為研究對象，采用單因素分析和多元logistic回歸模型分析肺腺癌臨床病理特征與EGFR基因突變的關(guān)系。結(jié)果：120例肺腺癌患者中，EGFR基因突變的有76例。男性、有吸煙史及浸潤性癌變體者的EGFR基因突變率明顯低于女性、無吸煙史及浸潤性癌者（P<0.05）。不同TNM分期及病理類型者的EFGR突變率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。多元logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、吸煙史及組織亞型與肺腺癌EGFR基因突變有關(guān)（P<0.05）。浸潤性肺癌EGFR基因突變者中腺泡型占比最高（56.3%）。結(jié)論：肺腺癌患者中EGFR基因突變與性別、吸煙史及組織學(xué)亞型有關(guān)，且浸潤性肺腺癌EGFR基因突變者中腺泡型占比最高。

【關(guān)鍵詞】 肺腺癌 EGFR 基因突變

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between the clinicopathological features of lung adenocarcinoma and epidermal growth factor （EGFR） gene mutation. Method： A total of 120 patients with lung adenocarcinoma admitted to our hospital from May 2017 to May 2018 were selected as the research objects. Univariate analysis and multiple logistic regression model were used to analyze the relationship between the clinicopathological features of lung adenocarcinoma and EGFR gene mutation. Result： There were 76 EGFR mutations in 120 patients with lung adenocarcinoma. The mutation rates of EGFR gene in male， smoking history and invasive cancer variant were significantly lower than those in female， no smoking history and invasive cancer （P<0.05）. There was no significant difference in the mutation rate of EFGR among different TNM stages and pathological types （P>0.05）. Multiple logistic regression analysis showed that gender， smoking history and tissue subtype were associated with EGFR gene mutation in lung adenocarcinoma （P<0.05）. Among the patients with invasive cancer EGFR gene mutation， acinar type accounted for the highest proportion （56.3%）. Conclusion： EGFR gene mutation is associated with gender， smoking history and histological subtypes in patients with lung adenocarcinoma， and the proportion of acinar type is the highest in patients with invasive cancer EGFR gene mutation.

[Key words] Lung adenocarcinoma EGFR Gene mutation

First-authors address： Ningyang County First Peoples Hospital， Ningyang 271400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.11.040

根據(jù)2015年我國腫瘤登記年報報道，肺腺癌仍居我國甚至發(fā)展中國家的腫瘤發(fā)病率、病死率首位[1-3]。肺腺癌屬于非小細(xì)胞癌，早期一般沒有明顯的臨床癥狀，大多生長較慢，但有時早期即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移則發(fā)生較晚。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，肺癌的治療除原有放化療等方法外，還有基因靶向藥物治療[4-6]。EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物[7]，是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，EGFR基因突變是肺癌研究熱點(diǎn)之一[8]，其對細(xì)胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮著重要的作用。研究表明EGFR表達(dá)于正常上皮細(xì)胞表面，而在一些腫瘤細(xì)胞中常過表達(dá)，EGFR的過表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤、預(yù)后差有關(guān)，主要通過兩條信號通路，一條是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，而另一條是PI3K/Akt/mTOR通路[9-10]。以往研究顯示肺腺癌臨床病理特征與EGFR基因突變存在密切的聯(lián)系，本研究以分析肺腺癌臨床病理特征與EGFR基因突變的關(guān)系，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床工作?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年5月-2018年5月本院收治的120例肺腺癌患者為研究對象，男45例，女75例;年齡32～76歲，平均（58.26±16.84）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：在觀察期間被本院收治的肺腺癌患者，術(shù)后病理確診為浸潤性肺腺癌或浸潤性肺腺癌變異亞型，一般情況無明顯差異;病史資料完整且患者可配合長期的隨訪和服從醫(yī)囑。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有轉(zhuǎn)移性肺腺癌或合并存在其他肺部惡性腫瘤病變者。（3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：非自愿加入本研究及臨床檢測配合度不佳者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者的全部臨床資料，主要包括性別、年齡、吸煙史、TNM分期以及組織分型等。對所有的肺腺癌患者的組織病理標(biāo)本按照EGFR基因突變檢測試劑盒進(jìn)行檢測。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)EGFR基因突變情況[11]。采用單因素分析和多元logistic回歸模型分析肺腺癌臨床病理特征與EGFR基因突變的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。肺腺癌患者EGFR基因突變的影響因素采用多元logistic回歸分析;以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺腺癌患者臨床病理特征與EGFR基因突變率的關(guān)系 120例肺腺癌患者有76例發(fā)生EGFR基因突變，突變率為63.3%。男性、有吸煙史及浸潤性癌變體者EGFR基因突變率明顯低于女性、無吸煙史及浸潤性癌者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。EFGR突變率在肺腺癌腫瘤分期、病理類型上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 肺腺癌患者EGFR基因突變的多元logistic回歸分析 多元logistic回歸分析因變量為EGFR基因突變，自變量為性別、吸煙史以及組織亞型。結(jié)果顯示，性別、吸煙史、組織亞型與肺腺癌EGFR基因突變有關(guān)（P<0.05）。見表2。

2.3 浸潤性肺腺癌患者EGFR基因突變情況 本研究中浸潤性肺腺癌患者有87例，其中腺泡型43例，附壁生長型23例，實(shí)體型11例，乳頭型8例，微乳頭型2例。其中64例EGFR突變型中，腺泡型36例（56.3%），占比最高，其次為附壁生長型19例（29.7%），乳頭型6例（9.4%），實(shí)體型2例（3.1%），微乳頭型1例（1.6%）。

3 討論

肺腺癌是肺癌的一種類型，大多起源于較小的支氣管黏膜分泌黏液的上皮細(xì)胞，主要位于肺周圍部分，呈球形腫塊，靠近胸膜，為周圍型肺癌。肺腺癌發(fā)病年齡較小，女性相對多見，癌腫常發(fā)生在肺纖維瘢痕病變的基礎(chǔ)上[12]。類型繁多，肺腺癌在早期一般沒有明顯的臨床癥狀，往往在胸部X線檢查時發(fā)現(xiàn)[13]。癌腫生長較緩慢，但有的肺腺癌病例較早就發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，常在呈現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀后才發(fā)現(xiàn)肺部原發(fā)癌腫。分化程度較好的肺腺癌主要由腺體結(jié)構(gòu)組成，具有腺腔或分泌黏膜，有時呈乳頭狀結(jié)構(gòu);分化程度低的肺腺癌可無腺腔結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞集聚，呈片狀或索狀[14-15]。

EGFR是表皮生長因子受體家族成員之一，也是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體。該家族包括HER1（erbB1， EGFR）、HER2（erbB2， NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[16]。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR信號通路在細(xì)胞的生長、增殖和分化等生理過程中發(fā)揮著重要的作用[17-18]。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關(guān)信號通路中關(guān)鍵因子的活性或細(xì)胞定位異常，均會引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發(fā)生。其可能的機(jī)制有：（1）EGFR的高表達(dá)引起下游信號傳導(dǎo)增強(qiáng);（2）突變型EGFR受體或配體表達(dá)的增加導(dǎo)致EGFR的持續(xù)活化;（3）自分泌環(huán)的作用增強(qiáng);（4）受體下調(diào)機(jī)制的破壞;（5）異常信號傳導(dǎo)通路的激活等。有研究表明EGFR的過表達(dá)在惡性腫瘤的演進(jìn)中起重要作用，膠質(zhì)細(xì)胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都有EGFR的過表達(dá)[19-20]。

肺腺癌容易發(fā)生EGFR基因突變，據(jù)報道國內(nèi)肺腺癌中有40.7%發(fā)生EGFR基因突變[21]。本研究120例肺腺癌患者中有76例發(fā)生EGFR基因突變，突變率為63.3%。男性、有吸煙史的腺癌EGFR基因突變率明顯低于女性、無吸煙史者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明女性、無吸煙史患者EGFR基因更容易突變，可能與間接接觸煙草有關(guān)。EFGR突變率在肺腺癌腫瘤分期、病理類型上，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。多元logistic回歸分析結(jié)果顯示性別、吸煙史、組織亞型與肺腺癌EGFR基因突變有關(guān)（P<0.05）。有研究表明EGFR基因突變在微乳頭型腺癌中常見，而在實(shí)體型腺癌中少見。本研究浸潤性肺腺癌的不同組織亞型中發(fā)現(xiàn)64例EGFR突變型中，腺泡型36例（56.3%）占比最高，其次為附壁生長型19例（29.7%）。

綜上所述，肺腺癌患者中EGFR基因突變與性別、組織學(xué)亞型及吸煙史有關(guān)，且浸潤性肺腺癌EGFR基因突變者中腺泡型占比最高。本研究是回顧性分析肺腺癌與EGFR基因突變的關(guān)系，但尚未進(jìn)行相關(guān)的預(yù)后分析，還需要進(jìn)一步的研究探討。

參考文獻(xiàn)

[1]王忠耀，趙紅梅，俞同福.肺炎型肺癌與大葉性肺炎CT影像對照分析[J].江蘇醫(yī)藥，2015，41（14）：1700-1701.

[2]胡雅兵.EGFR、VEGF在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)意義及與微血管密度之間的關(guān)系[J].四川醫(yī)學(xué)，2011，32（7）：1007-1011.

[3] Chen W，Zheng R，Baade P D，et al.Cancer statistics in China， 2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[4]香松林，徐瑜，潘丹，等.肺炎型肺腺癌患者EGFR基因突變和ALK基因重排情況的臨床分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（28）：3935-3937，3940.

[5]羅燕，梅東東，唐雪，等.肺腺癌的放射組學(xué)特征與EGFR基因突變相關(guān)性的初步研究[J].臨床放射學(xué)雜志，2019，38（9）：1648-1652.

[6]王榮，石冬琴，謝華，等.非小細(xì)胞肺癌中EGFR基因突變及靶向藥物治療研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報，2013，29（1）：22-26.

[7]陳文杰，李高峰.非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（12）：1994-1996.

[8]馮麗萍，張志勇，常利名，等.肺浸潤性腺癌組織EGFR基因突變與臨床病理特征的相關(guān)性分析[J].河北醫(yī)學(xué)，2019，25（8）：1401-1405.

[9]陳威，馮維忠，王剛.肺腺癌MSCT征象與EGFR突變型Ki-67表達(dá)水平的相關(guān)性研究[J].中國CT和MRI雜志，2020，18（7）：45-47，69.

[10]丁昊，王燦.EGFR基因突變與非小細(xì)胞肺癌臨床病理特征的關(guān)系[J].實(shí)用癌癥雜志，2017，32（8）：1233-1236.

[11]孫平麗，劉京男，曹嵐清，等.氣腔內(nèi)播散與肺腺癌患者臨床病理學(xué)特征及預(yù)后之間的相關(guān)性分析[J].中華病理學(xué)雜志，2017，46（5）：303-308.

[12]蔡祖勛，曹峰，錢如林，等.EML4-ALK融合基因與EGFR基因突變在肺腺癌發(fā)生感染患者中的表達(dá)研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（12）：2679-2681.

[13]陳杰，周橋.病理學(xué)[M].北京，人民衛(wèi)生出版社，2015：248-249.

[14]梁宇，侯和磊，姜曼，等.中國年輕肺腺癌患者基因特點(diǎn)研究[J].中國肺癌雜志，2020，23（4）：239-246.

[15] Tanaka R，Ohtsuka K，Ogura W，et al.Subtyping and EGFR mutation testing from blocks of cytological materials， based on liquid-based cytology for lung cancer at bronchoscopic examinations[J].Diagnostic Cytopathology，2020，48（6）：516-523.

[16]陸如建，褚紅軍，尤慶生，等.EGFR基因突變及ERCC1、RRM1表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)化治療中的應(yīng)用價值[J].交通醫(yī)學(xué)，2017，31（2）：115-120.

[17]孔君，楊雪，孔輝，等.2394例肺腺癌患者EGFR及ALK驅(qū)動基因分析[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2020，40（5）：675-680，719.

[18] Alikhanyan K，Chen Y，Kraut S，et al.Targeting alveolar macrophages shows better treatment response than deletion of interstitial macrophages in EGFR mutant lung adenocarcinoma[J].Immunity， Inflammation and Disease，2020，8（2）：181-187.

[19]王莉，任秀英，牟洪香，等.晚期非小細(xì)胞肺癌外周血EGFR基因檢測與腫瘤抗原標(biāo)志物臨床價值[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2020，43（2）：12-14.

[20]張文霞，張一卓，王麗娟，等.147例肺腺癌EGFR基因19、21外顯子突變與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系[J].腫瘤學(xué)雜志，2020，26（9）：838-840.

[21]朱森林，齊宇，張春敭，等.肺腺癌表皮生長因子受體基因突變與臨床病理特征的關(guān)系[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2019，33（10）：1002-1004.

（收稿日期：2020-07-16） （本文編輯：姬思雨）