張煒

【摘要】 目的：分析不同劑量的曲妥珠單抗對(duì)老年HER2陽(yáng)性型乳腺癌患者新輔助治療中心臟毒性的影響。方法：選取2017年6月-2019年10月于本院就診的老年HER2陽(yáng)性型乳腺癌患者76例為研究對(duì)象。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組38例。以新輔助治療中接受常規(guī)曲妥珠單抗使用劑量者為對(duì)照組，以新輔助治療中給予減少曲妥珠單抗使用劑量者為觀察組，兩組均接受12周的新輔助治療，比較兩組新輔助治療效果，并分析兩組治療過(guò)程中的心臟毒性情況。結(jié)果：治療12周后，兩組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組12周的治療過(guò)程中，血清caspase-3、Survivin水平均呈降低趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組入組時(shí)和治療6、12周后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組12周的治療過(guò)程中，血清cTnI及BNP水平均呈升高趨勢(shì)，LVEF水平均呈降低趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療6、12周后，觀察組血清cTnI及BNP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療12周后，觀察組LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：降低曲妥珠單抗使用劑量可在不降低老年HER2陽(yáng)性型乳腺癌新輔助治療效果的同時(shí)，有效改善患者化療所致的心臟毒性。

【關(guān)鍵詞】 曲妥珠單抗 老年 HER2陽(yáng)性型 乳腺癌 心臟毒性

Effects of Different Doses of Trastuzumab on Cardiotoxicity During Neoadjuvant Therapy in Elderly Patients with HER2 Positive Breast Cancer/ZHANG Wei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： 0-050

[Abstract] Objective： To analyze the effects of different doses of Trastuzumab on cardiotoxicity in neoadjuvant therapy in elderly patients with HER2 positive breast cancer. Method： A total of 76 elderly patients with positive HER2 breast cancer admitted to our hospital from June 2017 to October 2019 were selected as the research subjects. The patients were divided into control group and observation group by random number table method， 38 cases in each group. The control group received conventional Trastuzumab dose in neoadjuvant therapy， and the observation group received reduced Trastuzumab dose in neoadjuvant therapy. Both groups received 12 weeks of neoadjuvant therapy. The efficacy of neoadjuvant therapy was compared between the two groups， and the cardiotoxicity in the process of treatment was analyzed. Result： After 12 weeks of treatment， there was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P>0.05）. Serum caspase-3 and Survivin levels decreased in both groups during 12 weeks of treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups at the time of admission and 6 and 12 weeks after treatment （P>0.05）. During the 12-week treatment， serum cTnI and BNP levels in both groups showed an increasing trend， while LVEF levels showed a decreasing trend， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 6 and 12 weeks of treatment， the levels of serum cTnI and BNP in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 12 weeks of treatment， LVEF in the observation group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Lowering the dose of Trastuzumab can effectively improve the cardiotoxicity caused by chemotherapy in elderly patients with HER2 positive breast cancer without reducing the efficacy of neoadjuvant therapy.

[Key words] Trastuzumab Elderly patients HER2 positive Breast cancer Cardiotoxicity

First-authors address： The Peoples Hospital of Poyang County， Poyang 333100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.011

乳腺癌為老年女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，雖然隨著新輔助治療等多種治療方法的應(yīng)用，本病的預(yù)后已得到了顯著的改善，但治療方案的不同決定了治療效果也有所不同[1-2]。近年來(lái)臨床觀察顯示，老年女性乳腺癌患者中約有25%屬原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性型，雖然曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性型乳腺癌的治療中具有良好的應(yīng)用效果，但其同樣存在著一定的心臟毒性，從而對(duì)患者的治療效果造成一定的影響[3-5]。而本研究為了可以降低曲妥珠單抗所引起的心臟毒性，在老年乳腺癌的治療中降低曲妥珠單抗的使用時(shí)間，以期可降低心臟毒性的發(fā)生，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月-2019年10月于本院就診的老年HER2陽(yáng)性型乳腺癌患者76例為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選者均需行病理學(xué)檢查，確診為乳腺癌，診斷參照2013年《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6];②均已行免疫組化檢查及熒光原位雜交檢查，明確HER2陽(yáng)性者;③年齡60～75歲;④乳腺腫瘤病灶可測(cè)量;⑤預(yù)期生存期>3個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤或惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者;②既往已接受放療、化療及手術(shù)治療者;③合并嚴(yán)重心、肺疾病者;④存在嚴(yán)重肝腎功能不全者;⑤基線卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS評(píng)分）<70分者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組38例?；颊呋蚴跈?quán)委托人簽署知情同意書(shū)，本研究方案已經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者均接受表柔比星及多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療方案。對(duì)照組新輔助治療方案中給予常規(guī)曲妥珠單抗使用劑量治療，觀察組新輔助治療方案中給予減少曲妥珠單抗使用劑量治療。（1）觀察組給藥方案如下，治療第1天給予注射用曲妥珠單抗（生產(chǎn)廠家：美國(guó)基因科技公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20060026，規(guī)格：440 mg）、注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg]及多西他賽注射液（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041128，規(guī)格：4 mL︰80 mg）靜滴。注射用曲妥珠單抗用藥劑量為4 mg/kg，靜滴時(shí)間<90 min;注射用鹽酸表柔比星用藥劑量為60 mg/m2;多西他賽注射液用藥劑量為60 mg/m2。隨后每周給予1次注射用曲妥珠單抗靜滴治療，用藥劑量為2 mg/kg，靜滴時(shí)間<30 min;每3周給予1次注射用鹽酸表柔比星及多西他賽注射液靜滴，注射用鹽酸表柔比星及多西他賽注射液用藥劑量均為60 mg/m2。以3周為一個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。（2）對(duì)照組給藥方案為同樣于治療第1天給予注射用曲妥珠單抗、注射用鹽酸表柔比星及多西他賽注射液靜滴。其中注射用鹽酸表柔比星及多西他賽注射液應(yīng)用方法同觀察組。而注射用曲妥珠單抗首次用藥劑量為8 mg/kg，靜滴時(shí)間<90 min;隨后每3周給予1次注射用曲妥珠單抗靜滴治療，用藥劑量為6 mg/kg，靜滴時(shí)間<30 min。同樣以3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。所有患者均于完成4個(gè)療程（12周）后行手術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療12周后的新輔助治療效果，根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，所有患者均于治療12周后，對(duì)新輔助治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，以腫瘤完全消失者為完全緩解，以腫瘤病灶長(zhǎng)徑之和縮小≥30%者為部分緩解，以腫瘤病灶長(zhǎng)徑之和縮小<30%或增加<20%者為病情穩(wěn)定，以腫瘤病灶長(zhǎng)徑之和增加≥20%者為病情進(jìn)展[7]?？傆行?完全緩解+部分緩解。（2）分別于患者入組時(shí)和治療6、12周后，抽取空腹靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）、血清生存素（Survivin）及B型利鈉肽（BNP）水平進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法對(duì)肌鈣蛋白I（cTnI）水平進(jìn)行檢測(cè)。分析兩組12周治療過(guò)程中caspase-3、Survivin、cTnI及BNP水平變化情況。（3）于患者入組時(shí)和治療6、12周后，行心臟彩超檢查，測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平，分析兩組治療過(guò)程中LVEF水平變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，應(yīng)用重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組年齡60～73歲，平均（67.19±5.11）歲;KPS評(píng)分70～90分，平均（80.16±5.39）分;TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期26例。觀察組年齡61～75歲，平均（67.05±5.25）歲;KPS評(píng)分71～89分，平均（80.22±5.17）分;TNM分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期25例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 治療12周后，兩組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.236，P=0.641），見(jiàn)表1。

2.3 兩組血清乳腺組織凋亡因子情況比較 兩組12周的治療過(guò)程中，血清caspase-3、Survivin水平均呈降低趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而兩組入組時(shí)和治療6、12周后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組血清cTnI及BNP變化情況比較 兩組12周的治療過(guò)程中，血清cTnI及BNP水平均呈升高趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。入組時(shí)，兩組血清cTnI及BNP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6、12周后，觀察組血清cTnI及BNP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組LVEF情況比較 兩組12周的治療過(guò)程中，LVEF水平均呈降低趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。入組時(shí)及治療6周后，兩組LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療12周后，觀察組LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

近年來(lái)臨床研究顯示，HER2屬于原癌基因之一，在乳腺、心臟、胃及腸道組織中均有一定的表達(dá)，具有一定的酪氨酸激酶活性;生理情況下，其對(duì)組織的增殖及分化有一定的調(diào)控作用，但其異常激活可激活腫瘤細(xì)胞活性，刺激腫瘤組織的生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，從而影響患者的預(yù)后，常提示預(yù)后并不理想[8-10]。

曲妥珠單抗屬重組抗HER2抗體類靶向治療藥物，其可選擇性的作用于HER2細(xì)胞，通過(guò)阻斷HER2通路，以降低細(xì)胞膜部位HER2濃度，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[11]，目前在HER2陽(yáng)性型乳腺癌的治療中，曲妥珠單抗不僅抑癌效果理想，可有效提高患者的無(wú)病生存期[12-13]。但近年來(lái)臨床觀察同樣顯示，曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性型乳腺癌的治療中，具有一定的心臟毒性，而在老年HER2陽(yáng)性型乳腺癌治療中，其心臟毒性更高，從而影響患者的治療效果[14-15]。而本研究為可降低老年HER2陽(yáng)性型乳腺癌患者心臟毒性的發(fā)生率，在新輔助治療的過(guò)程中，降低曲妥珠單抗的使用時(shí)間，現(xiàn)將結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。

本研究結(jié)果顯示，治療12周后，兩組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由此可見(jiàn)，與曲妥珠單抗常規(guī)劑量相比，適當(dāng)減少曲妥珠單抗使用劑量不會(huì)對(duì)老年乳腺癌新輔助治療效果有較大影響。目前臨床研究顯示，在乳腺癌的發(fā)病及病情發(fā)展過(guò)程中，caspase-3及Survivin均可發(fā)生異常的高表達(dá)，其中caspase-3表達(dá)的異常升高，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，而Survivin表達(dá)的異常升高，則可抑制細(xì)胞的凋亡，故通過(guò)評(píng)估caspase-3及Survivin水平，可對(duì)患者的病情進(jìn)行有效的評(píng)估[16-17]。因此，本研究同時(shí)對(duì)兩組治療過(guò)程中caspase-3及Survivin水平的變化情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組12周的治療過(guò)程中，血清caspase-3、Survivin水平均呈降低趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而兩組入組時(shí)和治療6、12周后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由此可見(jiàn)，與曲妥珠單抗常規(guī)劑量相比，適當(dāng)減少曲妥珠單抗使用劑量同樣可有效的降低老年乳腺癌患者血清caspase-3及Survivin水平。隨后，本研究對(duì)兩組12周治療過(guò)程中的心臟毒性不良反應(yīng)的情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組12周的治療過(guò)程中，血清cTnI及BNP水平均呈升高趨勢(shì)，LVEF水平均呈降低趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療6、12周后，觀察組血清cTnI及BNP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療12周后，觀察組LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此可見(jiàn)，與曲妥珠單抗常規(guī)劑量相比，適當(dāng)減少曲妥珠單抗使用劑量可顯著的降低對(duì)患者的心臟毒性的影響。

本研究所采用的新輔助治療方法，其是通過(guò)手術(shù)或放療前應(yīng)用全身化療治療，以達(dá)到縮小惡性腫瘤、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，其適用于惡性腫瘤中期，可行腫瘤根治術(shù)治療的患者，可在一定程度上提高惡性腫瘤的根治效果，臨床應(yīng)用較為廣泛[18-20]，故本研究將其應(yīng)用于老年HER2陽(yáng)性型乳腺癌患者的治療。但由于本研究觀察時(shí)間尚短，未能對(duì)長(zhǎng)期療效及患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床需進(jìn)一步延長(zhǎng)觀察時(shí)間繼續(xù)研究。

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（收稿日期：2020-07-17） （本文編輯：姬思雨）