小兒先天性心臟病手術(shù)后出凝血管理的研究進(jìn)展

孫鳴蔚 綜述 林 茹 審校

小兒先天性心臟病(先心病)手術(shù)后因潛在多種生理和病理因素，常發(fā)生出凝血相關(guān)并發(fā)癥，對于先心病患者，特別是那些手術(shù)后需要體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)支持的患者，出凝血問題尤為突出。據(jù)文獻(xiàn)報道，隨著先心病救治水平的提升，其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率已顯著下降[1]；但是出凝血相關(guān)并發(fā)癥依然是先心病手術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可直接或間接導(dǎo)致患者死亡[2]。術(shù)后早期以旋轉(zhuǎn)式血栓彈力監(jiān)測(rotational thromboelastometry,ROTEM)算法為導(dǎo)向，通過術(shù)中快速糾正10 min外源性血栓彈力(exogenous thromboelastometry,EXTEM)和10 min纖維蛋白血栓彈力(fibrinous thromboelastometry,FIBTEM)來進(jìn)行出凝血管理，已成功且廣泛運用于國外心臟手術(shù)中，但國內(nèi)目前對先心病手術(shù)后出凝血問題尚無統(tǒng)一的規(guī)范化管理流程。本文旨在對先心病患者手術(shù)后出凝血機制、凝血功能監(jiān)測、輸血管理、外科處理及藥物應(yīng)用、特殊類型先心病患者手術(shù)后出凝血管理等問題進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

一、先心病手術(shù)后出凝血機制的改變

(一)疾病病理生理改變對手術(shù)后凝血功能的影響

受疾病影響，部分先心病患者的凝血功能與健康人群相比有所不同[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康兒童和成人相比，先心病的凝血酶生成明顯受損，表現(xiàn)為凝血酶生成潛力(endogenous thrombin potential,ETP)顯著下降[6，7]。紫紺型先心病患者因長期缺氧，紅細(xì)胞壓積代償性增高，其他血液成分減少，血流粘度和剪切應(yīng)力隨之增加，血小板被破壞[4]；同時，纖維蛋白原/纖維蛋白聚合成分的凝塊硬度降低[5]。

(二)外科手術(shù)對凝血功能的影響

術(shù)中操作所致出血包括活動性出血及彌漫性出血[8]。血管及心臟表面切口常發(fā)生活動性出血，而縫合不當(dāng)、松脫及針眼漏血往往是直接原因；鋸開胸骨、分離黏連的組織可導(dǎo)致創(chuàng)面彌漫性出血。在體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)心臟停搏期間，血流為平流且血壓較低，小血管的出血不易察覺，復(fù)跳后血流恢復(fù)為搏動性血流，血壓升高，前期閉合的小血管，特別是小動脈重新開放，表現(xiàn)為出血增多。出血后纖溶系統(tǒng)被不同程度激活，過度的纖溶活力會打破患者的出凝血平衡，進(jìn)一步誘發(fā)凝血功能紊亂。

(三)術(shù)中輸注庫存紅細(xì)胞對凝血功能的影響

與成人相比,體外循環(huán)下行先心病糾治手術(shù)的新生兒、嬰幼兒圍術(shù)期輸血量更大[9]。在新生兒和嬰幼兒中，心臟手術(shù)期間的輸血量相當(dāng)于一次“大規(guī)模輸血”，即24 h內(nèi)輸血量相當(dāng)于1個自身血容量，或12 h內(nèi)輸血量相當(dāng)于0.5個自身血容量[10]；輸血后凝血因子和血小板、纖維蛋白原等被稀釋，凝血功能下降。由于庫存紅細(xì)胞在儲存期間會產(chǎn)生微小顆粒、鉀離子、游離鐵等[11]，輸血時患者血液中的鈣離子被螯合，進(jìn)一步減弱了凝血功能。

(四)體外循環(huán)(cardiopul menary by pass,CPB)對凝血功能的影響

在CPB支持期間，血液與非生理管路接觸后同時激活凝血、纖溶及全身炎癥反應(yīng)系統(tǒng)；生理狀態(tài)下的出凝血平衡被破壞，血管與管路趨向于形成血栓。因此，CPB過程中必須使用肝素預(yù)防致命血栓、凝塊的出現(xiàn)。CPB后，肝素的抗凝活性通過魚精蛋白逆轉(zhuǎn)[12]；此外，魚精蛋白還能減少血小板聚集[13]。當(dāng)肝素劑量過大，凝血因子過度抑制，則抗凝過度；當(dāng)肝素劑量不足或患者抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗凝不足時，同樣增加術(shù)后血栓和出血風(fēng)險。魚精蛋白中和肝素不足時可導(dǎo)致術(shù)后肝素殘留，誘發(fā)術(shù)后出血；CPB后魚精蛋白使用過量也可引發(fā)“魚精蛋白相關(guān)性出血”[14]。因此肝素與魚精蛋白的給藥比例非常重要，目前本中心給予魚精蛋白中和的劑量是肝素的1.5倍，待血凝塊出現(xiàn)、仔細(xì)檢查無明顯出血點后再關(guān)胸，如無明顯血凝塊，可以小劑量(總劑量的10%)追加1次魚精蛋白(一般術(shù)后追加魚精蛋白概率低)。國外有研究發(fā)現(xiàn)，魚精蛋白與肝素的劑量比例>1與術(shù)后12 h失血量增多有關(guān)[15]，但二者更加精確的比例需要相關(guān)臨床試驗進(jìn)一步證實。

二、圍術(shù)期出凝血監(jiān)測及輸血管理

先心病手術(shù)后出凝血異常的原因很復(fù)雜，快速找到確切病因進(jìn)行有針對性的治療才能有效糾正凝血功能障礙[16]。為此，國內(nèi)外各醫(yī)療中心在常規(guī)監(jiān)測凝血功能的基礎(chǔ)上逐步應(yīng)用血栓彈力圖(thrombelastogram,TEG)，以加強對先心病患者圍術(shù)期凝血功能的監(jiān)測[17]。多項研究表明，術(shù)中應(yīng)用TEG可以減少血小板和冷沉淀的使用，從而更加經(jīng)濟(jì)有效地指導(dǎo)輸血[18]。在這一基礎(chǔ)上，結(jié)合成分輸血的概念，Nakayam等開發(fā)了以旋轉(zhuǎn)血栓彈力(rotational thromboelastometry,ROTEM)為導(dǎo)向的計算方法(圖1)，通過術(shù)中快速糾正10 min EXTEM和10 min FIBTEM來進(jìn)行早期止血干預(yù)，相較于既往以ACT及血常規(guī)檢查為導(dǎo)向的監(jiān)測方式(圖2)，新計算方法減少了術(shù)后失血量和輸血需求，并縮短了先心病患者在ICU的停留時間[19]。

(一)應(yīng)用ROTEM監(jiān)測圍術(shù)期凝血功能

通常嬰幼兒及兒童抗血小板類藥物的應(yīng)用較少，但手術(shù)中會應(yīng)用肝素抗凝。外科止血后，如暫時未發(fā)現(xiàn)彌漫性出血，則20 min后再次評估止血狀況。發(fā)現(xiàn)彌漫性出血后，首先觀察TEG肝素酶對比試驗，如肝素酶TEM凝血時間/內(nèi)源性TEM凝血時間<0.8，則提示存在肝素殘留，應(yīng)根據(jù)患者體重追加魚精蛋白0.5 mg/kg。如未檢測到肝素殘留，觀察10 min時的外源性TEM(EMTEM-A10)及纖維蛋白TEM(FIBTEM-A10)。當(dāng)EMTEM-A10>30 mm且FIBTEM-A10>5 mm時，可不給予藥物及外科操作止血，20 min后再次行ROTEM檢查評估止血狀況；當(dāng)EMTEM-A10>30 mm，且FIBTEM-A10≤5 mm時，給予新鮮冰凍血漿20 mL/kg；當(dāng)EMTEM-A10≤30 mm且FIBTEM-A10>5 mm時，給予血小板10 mL/kg；當(dāng)EMTEM-A10≤30 mm，且FIBTEM-A10≤5 mm時，給予新鮮冰凍血漿15 mL/kg及血小板10 mL/kg；輸注結(jié)束后再次行ROTEM檢查評估止血狀況。在第二次評估過程中，如新發(fā)或彌漫性出血未改善，則重復(fù)此流程。

如果經(jīng)過多輪評估處理，上述TEM指標(biāo)均調(diào)整至正常范圍，仍有出血，按15 μg/kg補充凝血因子Ⅶ。如已排除上述各類凝血異常，補充凝血因子Ⅶ后仍有明顯出血，可考慮手術(shù)探查。

(二)按比例成分輸血與應(yīng)用外源性凝血物質(zhì)

目前采用的成分輸血是根據(jù)實驗室檢查結(jié)果補充缺乏的血液成分。但成分輸血并非有益無害，輸注過量紅細(xì)胞可引發(fā)肺損傷等輸血相關(guān)并發(fā)癥[20]；輸注過量血漿，則稀釋了紅細(xì)胞和血小板的濃度[21]；輸注過量血小板可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。因此，成分輸血的量和比例要適當(dāng)。

圖1 基于10 min外源性TEM和10 min纖維蛋白TEM的止血管理ROTEM-guided算法

圖2 基于ACT及血常規(guī)檢查的出凝血監(jiān)測方案

Holcomb等[22]的一項多中心研究表明，當(dāng)輸注血小板、血漿與紅細(xì)胞比例為1∶1∶1～1∶1∶2時，可以降低患者病死率。其原因是這種比例能夠有效增加組織氧供，改善凝血功能，并盡力避免稀釋性凝血功能障礙。但本中心尚無成分輸血的具體比例，國內(nèi)外其他心臟中心對這一問題也仍在進(jìn)一步研究[23]。

對于年齡小、體重輕、心臟功能衰竭的患者，應(yīng)用外源性凝血物質(zhì)有助于在節(jié)約液體空間的前提下達(dá)到止血及糾正凝血功能障礙的目的。凝血酶原復(fù)合物可改善凝血酶缺乏[24]；纖維蛋白原可改善纖溶亢進(jìn)、低纖維蛋白原血癥，當(dāng)圍術(shù)期出血患者纖維蛋白原水平低于1.5 g/L時，建議輸注纖維蛋白原[25]；歐洲麻醉管理協(xié)會更新的圍術(shù)期出血指南提出，當(dāng)患者有出血表現(xiàn)且凝血因子Ⅲ<30%時，建議輸注凝血因子Ⅲ[26]。如果圍術(shù)期已完成了外科嚴(yán)密止血，最優(yōu)策略的輸血、抗纖溶藥物應(yīng)用，并糾正了內(nèi)環(huán)境紊亂等，仍無法有效止血，歐洲創(chuàng)傷出血管理指南及國外多項大規(guī)模臨床研究均提示，輸注重組凝血因子VIIa(rFVIIa)有助于減輕術(shù)后難治性出血[27,28]。目前已有成功應(yīng)用rFVIIa救治先心病手術(shù)后難治性出血的案例報道，但其應(yīng)用時機和安全劑量仍有待于進(jìn)一步研究[29]。

三、圍術(shù)期出凝血問題的外科處理及藥物應(yīng)用

(一)術(shù)中嚴(yán)密止血

術(shù)中充分游離組織，減少需縫合組織的對合張力，應(yīng)用細(xì)小針頭并仔細(xì)檢查縫合結(jié)構(gòu)，有助于止血及減少出血。此外，所有剝離面必須廣泛燒灼。壓迫止血法以物理手段封堵了出血部位，使血流暫停，從而促使血液凝固，該操作簡便，但止血時間相對較長，力度難以把握，無法募集更多的凝血因子與底物。對于壓迫、血管結(jié)扎或其他方式無法有效控制的小血管及毛細(xì)血管出血，可選用生物膠水，因其流動性可以精準(zhǔn)到達(dá)出血部位，迅速控制難以觸及的出血點[30]?？晌罩寡喸谕饪祁I(lǐng)域應(yīng)用廣泛，它具有活化凝血因子、黏附血小板的功能，通過與創(chuàng)面緊密貼合發(fā)揮化學(xué)性止血作用，其獨特的可吸收功能在術(shù)后逐步降解，因此不構(gòu)成體內(nèi)植入物[31]?？傊?，不同的術(shù)中止血方法各有其獨特優(yōu)勢。

(二)藥物的應(yīng)用

1. 抗纖溶藥物：CPB過程中管路與持續(xù)生成的纖維蛋白形成巨大的、類似于內(nèi)皮損傷處的表面，纖溶酶在此處被廣泛激活，纖溶系統(tǒng)活力亢進(jìn)。氨甲環(huán)酸是纖溶酶的競爭性抑制劑，在心臟手術(shù)中廣泛應(yīng)用[32]，且通過約100萬患者中的應(yīng)用研究，證實不會增加血栓發(fā)生率[33]。圍術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸預(yù)防或處理出血可以降低多臟器功能衰竭的發(fā)生率和病死率[34]。

2. 鈣劑：在凝血級聯(lián)反應(yīng)中，鈣離子是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子及蛋白S和蛋白C激活的輔助因子，并有助于血小板在血管破損處凝固。低鈣血癥會導(dǎo)致凝血功能紊亂，增加血制品的輸注和患者病死率[35]。先心病患者圍術(shù)期可能發(fā)生庫存紅細(xì)胞輸注及血液稀釋，鈣離子需要維持在正常范圍內(nèi)，氯化鈣或葡萄糖酸鈣可以糾正低鈣血癥。

3. 糖皮質(zhì)激素：目前多數(shù)醫(yī)學(xué)中心在CPB手術(shù)中應(yīng)用甲基強的松龍抑制炎癥反應(yīng)，但術(shù)后出凝血管理方面的應(yīng)用尚未形成共識?；谀せ詈脱装Y反應(yīng)之間的相互作用，Paparella等[36]發(fā)現(xiàn)甲強龍500 mg預(yù)處理可以減少凝血酶的產(chǎn)生，改善術(shù)中及術(shù)后的止血狀態(tài)及減少輸血。關(guān)于兒童應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行術(shù)后出凝血管理的時機、劑量、安全性仍有待于進(jìn)一步探索。

四、特殊類型先心病手術(shù)后的出凝血管理

1. 新生兒先心病手術(shù)后的出凝血管理：接受心臟直視手術(shù)的新生兒手術(shù)后出血的風(fēng)險更高，輸血需求也相對更高[37]。其原因是新生兒凝血系統(tǒng)與大齡兒童有所不同。首先，研究發(fā)現(xiàn)部分新生兒特別是早產(chǎn)兒血小板反應(yīng)性偏低，且CPB對新生兒血小板活躍程度的影響較大，但這一問題的根本原因尚未明確，因此當(dāng)前新生兒仍采用與兒童及成人相同的血小板輸注指南[38-40]；更優(yōu)的輸注方法仍需要進(jìn)一步研究。其次，術(shù)中降溫一方面可減慢凝血級聯(lián)反應(yīng)，降低凝血酶的生成；另一方面降低血小板表面的血栓素及糖蛋白水平，減弱血小板功能[41]，新生兒是對低溫最為敏感的一類人群，低溫破壞了脆弱的出凝血平衡[42]。第三，新生兒抗凝血酶-Ⅲ水平缺乏，直到3 至 6月齡時才能達(dá)到成人中肝素充分起效的水平(0.8 U/mL)[17]。

此外，既往有研究發(fā)現(xiàn)，新生兒CPB手術(shù)中的肝素水平低于成年患者[43]；較低的肝素水平可能無法有效抑制凝血酶生成，并引發(fā)血小板止血功能障礙，最終導(dǎo)致術(shù)后出凝血功能障礙。因此，新生兒手術(shù)中的最佳肝素使用劑量仍存在爭議。Hepcon止血管理系統(tǒng)(Hepcon，HMS，美敦力公司，明尼阿波利斯) 可以在床邊通過自動魚精蛋白滴定進(jìn)行全血肝素濃度的測量，根據(jù)測定結(jié)果給藥，在研究中表現(xiàn)為輸血需求減少，機械支持時間縮短[44]。目前，新生兒先心病手術(shù)后的出凝血管理需要針對上述特點進(jìn)行調(diào)整，個性化管理可能是未來的重要研究方向。

2. 先心病手術(shù)后ECMO支持的出凝血管理：目前先心病手術(shù)后ECMO支持的兒童患者存活率僅47%，較其他疾病(如呼吸衰竭等)ECMO支持的生存率偏低，其中出凝血相關(guān)并發(fā)癥往往直接或間接導(dǎo)致死亡[45，46]。ECMO需全身肝素化，在外科止血嚴(yán)密、沒有明顯活動性出血的前提下，ACT維持在180～200 s，活化部分凝血活酶時間維持在50～70 s，間隔2～3 h測定抗凝指標(biāo)，隨時調(diào)整肝素用量[47]。一般要求ECMO運行中血小板計數(shù)>100×109/L，纖維蛋白原>0.8～1.0 g/L，根據(jù)檢查結(jié)果及時補充血液成分。

Khorsandi等[48]回顧性分析了66名心臟手術(shù)后ECMO支持的患者，其中1/3的患者在ECMO運行中出現(xiàn)了出血，最終需行開胸探查。該中心認(rèn)為潛在出血比早期出血更易導(dǎo)致不良預(yù)后，ECMO運行中需要良好的出血警報機制，當(dāng)出血量 <3 mL·kg-1·h-1時，方可使用肝素。本醫(yī)療中心將出血管理經(jīng)驗總結(jié)為以下要點：術(shù)中嚴(yán)密止血、雙荷包固定插管、術(shù)后補充足夠而不過量的凝血物質(zhì)(凝血物質(zhì)達(dá)到正常值底限即可)、肝素小劑量啟動模式(術(shù)后第一天不應(yīng)用肝素，第二天如未見明顯出血則可以啟動肝素，起始劑量為5 U·kg-1·h-1)、高轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)流模式預(yù)防系統(tǒng)凝血、及時清除傷口凝血塊預(yù)防纖溶亢進(jìn)和填塞等，現(xiàn)階段已形成單中心范圍內(nèi)較規(guī)范的管理經(jīng)驗。

總之，目前國外醫(yī)學(xué)中心已經(jīng)報道較多小兒先心病手術(shù)后出凝血相關(guān)并發(fā)癥管理的新進(jìn)展，特別是心臟手術(shù)中早期啟動基于ROTEM算法的出凝血管理，已被證實可以改善預(yù)后，減少輸血，降低病死率。國內(nèi)對于先心病手術(shù)后的出凝血管理已經(jīng)積累了一定的臨床經(jīng)驗，但多數(shù)基于既往指南，未能與國外最新研究進(jìn)展接軌，尚無明確、統(tǒng)一的規(guī)范化管理流程。為進(jìn)一步提升臨床醫(yī)療質(zhì)量，還需要開展相關(guān)研究和加強各醫(yī)療中心之間的交流。