益氣健脾活血法聯(lián)合化學(xué)藥物治療中晚期胃癌療效與安全性的Meta分析

龍云珺 卓德斌

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙 410208；2.湖南省直中醫(yī)醫(yī)院腫瘤三科，湖南株洲 412000

胃癌是全球常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居于肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌之后的第五位，死亡率位列第三[1]，僅次于肺癌和肝癌。絕大多數(shù)的胃癌屬腺癌，發(fā)病隱匿，在發(fā)現(xiàn)之時多為中晚期，無手術(shù)治療機(jī)會，目前公認(rèn)應(yīng)采用以全身治療為主的綜合治療，尤以化療為主。而中醫(yī)認(rèn)為胃癌的病位在胃，主要相關(guān)臟腑為脾胃，病性以本虛為主，總屬本虛標(biāo)實，故治法上多以益氣健脾為主，佐以活血、散結(jié)、清熱等法。本研究對益氣健脾活血法為主的中藥聯(lián)合化療治療中晚期胃癌的療效及安全性進(jìn)行 Meta 分析，以期為今后的相關(guān)臨床治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 各數(shù)據(jù)庫建庫至 2020年10月1日之間以益氣健脾活血法聯(lián)合化療治療中晚期胃癌的隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象 經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的胃癌患者，且臨床分期為中晚期，標(biāo)準(zhǔn)參考《胃癌診療規(guī)范（2018 年版）》[2]。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組采用湯劑（以益氣健脾，活血化瘀為主要功效）聯(lián)合化療治療；對照組采用與治療組相同的單純化療方案治療，兩組的干預(yù)措施除中藥外均保持一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①腫瘤近期療效，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤病灶測量評價標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為進(jìn)展、穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解，總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%；②生活質(zhì)量，根據(jù)卡氏評分（KPS評分）對比[3]，治療后評分較治療前增加≥10分為提高；評分增加或減少＜10分為穩(wěn)定；評分減少≥10分為降低；總有效率（%）=（提高+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%；③中醫(yī)證候改善總有效率，根據(jù)患者常見癥狀和體征按輕、中、重分級，參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002 版[4]，并根據(jù)治療前后積分差值判斷療效，總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；④不良反應(yīng)，主要觀察骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①未經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的患者和研究；②對照組未使用常規(guī)化療或同時應(yīng)用安慰劑治療；③重復(fù)發(fā)表及雷同的文獻(xiàn)；④研究中設(shè)計方案描述不清晰，療效指標(biāo)不標(biāo)準(zhǔn)或不可用，應(yīng)用藥物不符合益氣健脾活血原則者；⑤動物實驗、細(xì)胞組織研究、個案報道、綜述等；⑥數(shù)據(jù)不全且無法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 資料檢索策略

1.3.1 數(shù)據(jù)庫 中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、維 普（VIP）、萬 方；英 文 數(shù) 據(jù) 庫 包 括 Pub Med、Cochrane Library。

1.3.2 檢索策略 中文檢索詞為益氣健脾、益氣健脾活血、中醫(yī)、中藥、化療、中晚期胃癌、隨機(jī)對照試驗；英文檢索詞包括stomach neoplasms，middle and advanced gastric，drug therapy，Traditional Chinese Medicine，replenishing Qi to invigorate the spleen，randomized controlled trial等。檢索時間限定為從建庫至2020年10月1日。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。

1.4 質(zhì)量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1版推薦的Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具[5]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 Revman 5.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。所有結(jié)局指標(biāo)均為二分類數(shù)據(jù)，評價指標(biāo)采用風(fēng)險比（risk ratio，RR）及及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。納入的各研究間的異質(zhì)性采用的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若研究間無明顯異質(zhì)性（P＞0.1 和I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索到相關(guān)文獻(xiàn)154篇，使用Note Express軟件進(jìn)行查重，剔除重復(fù)發(fā)表后得到文獻(xiàn)105篇。對文獻(xiàn)的題目及摘要進(jìn)行初篩后得到53篇文獻(xiàn)，閱讀全篇進(jìn)行復(fù)篩后最后納入12篇[6-17]符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，共652例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚評價

表1 納入研究的基本特征

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 腫瘤近期療效 共12項研究[6-17]報道了腫瘤近期療效指標(biāo)，其中8項研究[6-9，11-14]參照WHO腫瘤病灶測量評價標(biāo)準(zhǔn)[3]，遂予納入，經(jīng)檢驗研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.77，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.45，95%CI（1.07，1.94），P=0.01]。見圖3。

圖3 兩組患者腫瘤近期療效比較的Meta分析

2.4.2 生活質(zhì)量（KPS評分） 共11項研究[7-17]報道了生活質(zhì)量對比，其中4項研究[10，12，15，16]提到了總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗（P=0. 07，I2= 58%），研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.43，95%CI（1.10，1.85），P=0.008]。見圖4。

圖4 兩組患者生活質(zhì)量總有效率比較的Meta分析

2.4.3 中醫(yī)證候改善 共10項研究報道了中醫(yī)證候?qū)Ρ龋?項研究[9，12-14，16，17]提到總有效率，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I2= 40%），采用固定效應(yīng)模型，兩組差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.79，95%CI（1.51，2.12），P＜0.00001]。見圖5。

圖5 兩組患者中醫(yī)證候改善有效率對比的Meta分析

2.4.4 不良反應(yīng) 常見的化療不良反應(yīng)有骨髓抑制及消化道反應(yīng)，Meta分析結(jié)果見表2。在白細(xì)胞減少和血紅蛋白減少方面，試驗組與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；在血小板、惡心嘔吐及腹瀉方面差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 以腫瘤近期療效為結(jié)局指標(biāo)，比較益氣健脾活血法聯(lián)合化療與單純化療治療中晚期胃癌的8項研究進(jìn)行漏斗圖分析。從繪制結(jié)果（圖 6）可以看出，圖形呈不對稱分布，說明存在一定的發(fā)表偏倚。

圖6 腫瘤近期療效發(fā)表偏倚漏斗圖

表2 兩組不良反應(yīng)對比的Meta分析

3 討論

本研究從4個結(jié)局指標(biāo)綜合分析了益氣健脾活血法聯(lián)合化療治療中晚期胃癌的療效及安全性，結(jié)果顯示，試驗組近期療效有效率、生活質(zhì)量改善情況及中醫(yī)證候改善情況均優(yōu)于對照組；在安全性方面，試驗組在白細(xì)胞減少及血紅蛋白減少方面優(yōu)于對照組，在血小板減少和消化道反應(yīng)方面無明顯改善，但無反向增強(qiáng)作用，總體而言，益氣健脾活血法聯(lián)合化療可以提高中晚期胃癌患者腫瘤近期有效率和生活質(zhì)量，改善中醫(yī)臨床癥狀，還可減少化療導(dǎo)致的部分毒副反應(yīng)，具有一定安全性。綜上，對于中晚期胃癌患者，若符合氣虛血瘀證型，可采用以益氣健脾活血法為主的中藥聯(lián)合化療，可增強(qiáng)療效，尤其對使用可能導(dǎo)致骨髓抑制不良反應(yīng)的化療方案，可配合此法，有一定減毒作用。

本研究的局限性：①本研究納入的12篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚，所有研究樣本量較小，未提及明確的樣本量估算方法，無多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗。②納入研究的偏倚風(fēng)險普遍較高，僅有3篇文獻(xiàn)[6，16，17]報道了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方式，所有研究均未報告分配隱藏實施情況，很可能存在選擇偏倚，從而影響結(jié)果準(zhǔn)確性。③使用的化療方案不同，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。④納入研究均未對總生存期進(jìn)行觀察，可能導(dǎo)致報道偏倚。

目前，越來越多的人認(rèn)可中醫(yī)藥在中晚期腫瘤患者中的治療效果，尤其是在扶正固本、改善臨床癥狀及增效減毒等方面。綜上，雖然本研究存在局限性，有著一定的缺點與不足，但其結(jié)果顯示益氣健脾活血法聯(lián)合化療治療中晚期胃癌較之單純化療更有優(yōu)勢，可以提高腫瘤患者近期療效，改善生活質(zhì)量，降低部分不良反應(yīng)，對臨床有著一定的指導(dǎo)意義。