趙琦,李海松,王繼升,代恒恒,馮雋龍,楊振,宣志華*

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院男科，北京 100700;3.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院男科，北京 101300)

WHO對于男性不育癥的定義為夫妻雙方在未避孕條件下，有規(guī)律的性生活1年以上配偶仍未懷孕，其中由男方因素造成的生殖障礙性疾病[1]。由于現(xiàn)代飲食習(xí)慣，生活節(jié)奏的改變，男性不育癥的發(fā)病率不斷升高，同時(shí)男性精子質(zhì)量逐年下降。最新的流行病學(xué)顯示，全世界范圍內(nèi)不孕不育的發(fā)病率為15%～18%，其中男方因素造成不育的比例已超過40%[2]。值得引起重視的是，目前有關(guān)男性不育癥的治療指南中，尚無有明確治療作用的特效藥物問世，目前治療多以對癥用藥為主，臨床療效不佳。

男性不育癥屬于中醫(yī)“無子”“艱嗣”范疇，中醫(yī)在男性不育癥的治療方面歷史悠久，具有一定的診療特色。國家名老中醫(yī)藥專家李曰慶教授行醫(yī)五十余載，擅用中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合等方法診治男性不育癥患者萬余人，并在男性不育癥的治療方面創(chuàng)新性提出了“微調(diào)陰陽”的治療大法和“六五四二，左右中和”的用藥理念，臨床中取得一定療效[3]。本文將利用名醫(yī)傳承輔助平臺，對李曰慶教授治療男性不育癥方藥進(jìn)行配伍規(guī)律分析，以總結(jié)教授臨床用藥思路，挖掘教授治療男性不育癥方藥的理論和臨床信息，從而豐富臨床男性不育癥的治療思路和提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究將納入李曰慶教授于2019年1月1日—2019年12月31日就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院男科的男性不育癥患者病例。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

已婚夫婦規(guī)律的性生活1年以上，未采取任何避孕措施，排除女方因素，由男方因素導(dǎo)致的女方不孕者，稱為男性不育癥。男性不育癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)少精子癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：0.0×106/mL<精子濃度<15×106/mL；(2)弱精子癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：前向運(yùn)動精子活動率(PR)≤32%；精子總活動力(PR+NP)≤40%；(3)精液量減少：單次排精的精液量<1.5 mL；(4)液化異常：精液完全液化時(shí)間>30 min，根據(jù)其不液化的程度分為不完全液化、完全不液化；以上診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)WHO第五版有關(guān)精液參數(shù)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定[4]。

1.1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)滿足男性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)根據(jù)精液采集標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)兩次采集結(jié)果異常者；(3)近兩周內(nèi)未服用相關(guān)疾病藥物治療者；(4)門診連續(xù)就診次數(shù)超過3次者。

1.1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)配偶診斷為女性不孕癥者；(2)男方合并有性功能障礙、先天性生殖器畸形等生殖泌尿系統(tǒng)器質(zhì)性疾病者；(3)既往有嚴(yán)重心腦血管基礎(chǔ)疾病，及肝腎功能不全者；(4)過敏易感體質(zhì)及不愿意配合中藥治療者；(5)近三月診斷有神經(jīng)、精神類疾病者；(6)近3個月參加過其他臨床研究者；任意符合上述六項(xiàng)之一者，即符合排除標(biāo)準(zhǔn)，予以排除，不納入本研究。

1.2 藥物規(guī)范化整理

參照《中藥別名速查大辭典》對中藥別名及俗稱予以規(guī)范；參照全國高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》《中藥大辭典》內(nèi)容予以規(guī)范，并對其中藥功效進(jìn)行歸類。

1.3 研究工具

應(yīng)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”軟件對納入的病案進(jìn)行整理及數(shù)據(jù)分析，該軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。中醫(yī)傳承輔助平臺(以下簡稱平臺)是集名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承，臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和中藥新藥處方為一體的綜合性輔助平臺[5]。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將患者的基本信息，包括姓名、年齡、就診時(shí)間、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、方藥錄入平臺，由兩人背對背錄入并相互核對正確性。確保無誤后，利用平臺的“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能以及“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊中的“方劑分析”功能[6]，分析用藥規(guī)律。

1.5 數(shù)據(jù)分析

通過平臺中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。為提高軟件運(yùn)算精度，設(shè)置“支持度”為650和“置信度”為0.90進(jìn)行組方規(guī)律分析；設(shè)置“相關(guān)度”為5和“懲罰度”為2進(jìn)行新方分析，導(dǎo)出上述分析結(jié)果并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次、頻率分析

本次研究共納入711首處方，包含159味中藥，藥物出現(xiàn)的頻數(shù)總計(jì)14 463次，平均每張?zhí)幏接盟?0味，使用頻率最高的是生地黃和熟地黃，共使用711次，其中使用頻率為4.92%；其次為枸杞子，其使用頻數(shù)為700；使用頻率為4.84%。其中頻數(shù)排在前十位的中藥為生地黃、熟地黃、枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、山茱萸、牛膝、黃芪、茯苓。使用頻數(shù)前二十位的藥物,見表1。

表1 藥物使用頻次前二十位統(tǒng)計(jì)表

2.2 藥物四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

四氣五味歸經(jīng)結(jié)果顯示，四氣中運(yùn)用溫性藥物最多，占45.5%，平性和涼性藥物次之，分別占26.9%和25.8%，寒性和熱性藥最少分別為1.5%和0.2%；五味中甘味藥物最多，占51.7%，苦味占17.2%，酸味占12.7%，辛味占9.7%，咸味占5.4%，澀味占3.2%；歸經(jīng)中腎、肝經(jīng)最多,其次為肺、脾、心、胃、小腸、心包,大腸、膽、膀胱、三焦經(jīng)的中藥最少。詳細(xì)結(jié)果見圖1。

圖1 藥物歸經(jīng)使用頻次

2.3 方劑組方規(guī)律分析

在傳承系統(tǒng)的方劑分析模塊中，運(yùn)用“組方規(guī)律”分析選項(xiàng)，設(shè)定“支持度個數(shù)”為650，“置信度”為0.9，計(jì)算得到核心藥物組成共計(jì)9味，包含898種藥物組合。將系統(tǒng)分析得到的組合按照出現(xiàn)頻次由小到大的順序依次排列，表2中列舉頻次排名前10位藥物組合。并將核心藥物組成以網(wǎng)絡(luò)化形式展現(xiàn)，如圖2。

表2 處方中使用頻次排名前10的藥對組合

圖2 核心藥對網(wǎng)絡(luò)展示

2.4 基于復(fù)雜熵聚類分析得到的核心組合和新方組合

在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到4個新處方，見表3。網(wǎng)絡(luò)展示見圖3。

表3 核心聚類方藥組合

圖3 新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

男性不育癥屬于中醫(yī)“少子”“無嗣”的范疇。中醫(yī)學(xué)對于生育的認(rèn)識歷史久遠(yuǎn)，《易經(jīng)》中寫道“男女媾精，萬物化生”，指出男女交合才能孕育人類。《內(nèi)經(jīng)》中對于男性的生殖生理有較為系統(tǒng)論述，并提出“天癸”為男性生殖能力的物質(zhì)基礎(chǔ)，男性以“腎”為核心的男科學(xué)理論。張仲景在《金匱要略》中云“男子脈浮弱而澀，為無子，精氣清冷”，將男性不育的原因歸于“虛勞”范疇，認(rèn)為男子腎精不足為男性不育癥的核心病機(jī)[7]。明代醫(yī)家張介賓在此基礎(chǔ)上提出著名的命門學(xué)說，認(rèn)為“命門總主乎兩腎，而兩腎皆屬于命門，故命門者，為水火之府，為陰陽之宅，為精氣之海，為生死之竇”。并由此創(chuàng)立了治腎的兩首重要方劑左歸丸和右歸丸，均在男性不育癥的治療中擁有重要地位[8]。

李曰慶教授臨證五十余年，在男性不育癥的治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。教授認(rèn)為，男性不育癥與肝、脾、腎相關(guān)，但以腎為核心。生理上，腎內(nèi)藏陰陽兩端，腎陰、腎陽一端虧耗均可影響男性生精，造成男性不育?；颊呷粝忍觳蛔?，加之后天失養(yǎng)，腎陽不充，外不能溫煦機(jī)表出現(xiàn)畏寒，內(nèi)不能溫養(yǎng)外腎，生精不足，造成不育；或患者過行房事，病久及腎，暗耗陰精，腎精不足，陰無以成形，致精液稀少，精子數(shù)不足，同樣可造成不育[9]。因此，教授在男性不育癥臨證中提出“微調(diào)腎陰腎陽”治療大法，以陰陽平和為期，也與古典中庸文化相切合，為臨床治療男性不育癥提供理論指導(dǎo)；用藥方面，教授在男性不育癥提出“左右中和，六五四二”用藥范式，主以左歸丸、右歸丸、中和種子丸、六味地黃丸、五子衍宗丸、四君、四物、二至和二妙丸等經(jīng)典方藥隨證加減[10]。本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺，規(guī)范篩選教授治療男性不育癥驗(yàn)案、效案進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)分析，并將結(jié)果總結(jié)如下。

3.1 高頻性味，體現(xiàn)陰陽平衡

本研究通過對711首方劑所包含藥物四氣五味分析可看出。在中藥藥性上，李曰慶教授治療男性不育癥時(shí)用藥以溫、平、涼為主，其中以溫性最多，平性藥物次之，涼藥頻次排序第三。李曰慶教授在男性不育癥臨床治療上強(qiáng)調(diào)“微調(diào)陰陽”，這個“微調(diào)”就體現(xiàn)在教授處方用藥多喜用藥性平和之輩，用藥溫涼寒熱搭配得當(dāng)，強(qiáng)調(diào)攻補(bǔ)同用。教授常常教導(dǎo)學(xué)生，在男性不育癥的治療上不應(yīng)亂投補(bǔ)益之劑，處方一味溫補(bǔ)則傷于陰液，精液黏滯；更不能過度攻伐，用藥過于寒涼則生精下降，精子活力下滑。教授在用藥上，溫陽不用干姜、附子辛燥之品，清熱不選石膏、黃柏等苦寒之物，而選用微調(diào)陰陽之品，以達(dá)到陰陽平衡，陰陽互根互用。中藥藥味上，統(tǒng)計(jì)結(jié)果以甘味藥最多，苦、酸、辛味次之，咸和澀味藥物少用。甘味藥能補(bǔ)、能和、能緩，具有滋養(yǎng)補(bǔ)益功效；苦能泄、能燥、能堅(jiān)，具有清熱散結(jié)功效，苦甘合用，有攻補(bǔ)兼施之用。酸味藥能收，能澀，與甘味藥合用，有“酸甘化陰”之妙，以助滋補(bǔ)腎陰；辛味藥，能行，能散，同用甘味藥，取“辛甘化陽”之理，以溫陽補(bǔ)腎，二者暗合教授“微調(diào)陰陽”用藥思路[11]。

3.2 高頻用藥，濃縮用藥范式

高頻用藥可統(tǒng)計(jì)教授臨證處方的常用中藥，前十位為生地黃、熟地黃、枸杞子、菟絲子、覆盆子、五味子、山茱萸、牛膝、黃芪、茯苓。其中枸杞子味甘，性平,具有滋補(bǔ)肝腎，益精明目功效。菟絲子味甘，性溫，具有溫補(bǔ)肝腎，固精縮尿之效。枸杞子益陰填精為陰，菟絲子溫陽壯腎為陽，一陰一陽，暗合教授微調(diào)陰陽，使陰陽平衡之意，左歸丸、右歸丸組成成分中都有菟絲子和枸杞子。枸杞子、五味子、菟絲子、覆盆子又為五子衍宗丸核心組成藥物，四種藥物均為植物種子，類比中醫(yī)以形補(bǔ)形，以種子化生精，世人高度評價(jià)五子衍宗丸為“古今種子第一方”[12]。生地黃、熟地黃、山茱萸又為中和種子丸組成，生熟地味甘，山茱萸味酸，酸甘化陰以助滋陰補(bǔ)腎?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》中云：“精不足者，補(bǔ)之以味?！苯淌谡J(rèn)為，男性之精為一身之本，腎精不足需以厚味滋養(yǎng)。生黃芪、茯苓暗合四君健脾益氣之功，溫運(yùn)后天以助先天。由此可見，教授臨證用藥時(shí)，并非將“左右中和，六五四二”用藥范式簡單加合，而是濃縮古方之精華，將其有機(jī)結(jié)合，用藥精巧靈活，配伍詳略得當(dāng)，在臨床中屢見其效。

3.3 聚類分析，古方今用，體現(xiàn)新意

通過對核心藥物進(jìn)行聚類分析，可挖掘教授治療男性不育癥新配伍。此次聚類分析結(jié)合中醫(yī)理論可將新處方分為兩類:第一類包括石斛、麥冬、玄參、天冬,諸藥配伍可滋陰益腎，適用于腎陰虛型患者;第二類包括覆盆子、車前子、山茱萸、黃芪、山藥、生地黃、熟地黃等，諸藥配伍以健脾補(bǔ)腎為主，多用于脾腎虧虛型患者。此次聚類分析的結(jié)果較少，證型較單一，考慮臨床中男性不育癥患者多無明顯不適癥狀，僅在檢查中發(fā)現(xiàn)精液參數(shù)異常就診，中醫(yī)辨證陰陽偏頗多不明顯，正因如此，教授臨證中才提出“微調(diào)陰陽”治療理念，也體現(xiàn)出教授對于不育癥治療全新思路。

本次研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺，對李曰慶教授治療男性不育癥用藥規(guī)律進(jìn)行研究，得到了教授臨床常用藥物及配伍關(guān)系。此次數(shù)據(jù)挖掘分析也是對教授“微調(diào)腎陰腎陽”治療理念和“左右中和，六五四二”用藥思路清晰的展示，為后人研究中醫(yī)藥治療男性不育癥提供了新的思路和角度。無可否認(rèn)，利用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類研究得到的組方規(guī)則、核心組合和新處方等還需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證，因數(shù)據(jù)挖掘方法本身亦具有一定的局限性，需要結(jié)合中醫(yī)藥理論與實(shí)踐進(jìn)行綜合分析評價(jià)。