楊一萍，俞 越，馬海蓉

（南京中醫(yī)藥大學附屬昆山市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 昆山 215300）

急性多發(fā)性腦梗死（acute multiple brain infarction, AMBI）因梗死病灶多、范圍廣、機制復雜等特點，往往導致更為復雜的臨床癥狀、更高的致殘率和致死率。急性雙側(cè)腦梗死作為AMBI的一種類型，病因及發(fā)病機制是臨床研究熱點[1]。本研究通過比較急性單側(cè)與雙側(cè)腦梗死患者的臨床特點、病因分型及預后差異，以提高對急性雙側(cè)腦梗死的認識。

1 資料與方法

1.1 對象 昆山市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年1月—2020年12月收住入院且頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）包含磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）確診為急性腦梗死患者749 例，分為單側(cè)腦梗死組（單側(cè)組）與雙側(cè)腦梗死組（雙側(cè)組）。納入標準：(1)發(fā)病年齡大于18 歲；(2)發(fā)病7 d內(nèi)收治入院；(3)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]腦梗死診斷標準；(4)雙側(cè)腦梗死定義為：同一次急性缺血性腦梗死發(fā)病中，影像學檢查發(fā)現(xiàn)2 處或2 處以上血管供血區(qū)的非連續(xù)的新發(fā)梗死病灶，且梗死灶分布于腦中線結(jié)構(gòu)兩側(cè)，包括雙側(cè)前循環(huán)、雙側(cè)后循環(huán)及前后循環(huán)；(5)病史、相關實驗室檢查及影像學檢查資料完整；(6)無合并有顱腦外傷、嚴重心血管疾病、肝腎功能衰竭等。研究對象或家屬均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 觀察項目：①收集患者一般資料及卒中危險因素：性別、年齡、并發(fā)出血、高血壓、糖尿病、心房顫動史、吸煙史、卒中史、最嚴重時NIHSS評分、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、血小板計數(shù)（PLT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體、同型半胱氨酸（HCY）；②觀察患者臨床表現(xiàn)：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke scale, NIHSS）評分、改良Rankin量表（modified Rankin Scale,mRS）評分；③完善各項檢查：如頭顱MRI、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）、計算機斷層造影（computed tomography angiography, CTA）、數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography, DSA）、頸動脈超聲、心超、動態(tài)心電圖等。

1.2.2 病因與發(fā)病機制分型：由2 名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對患者的臨床資料進行病因與發(fā)病機制分型。病因分型參照急性卒中Org 10172治療試驗分型（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST）分為：(1)大動脈粥樣硬化型（largeartery atherosclerosis, LAA）；(2)心源性栓塞型（cardioembolism, CE）；(3)小動脈閉塞型（smallartery occlusion, SAO）；(4)其他原因型（stroke of other determined etiology, SOE）；(5)不明原因型（stroke of undetermined etiology, SUE）。發(fā)病機制分為：(1)動脈-動脈栓塞；(2)低灌注/栓子清除障礙；(3)心源性栓塞；(4)血栓形成；(5)機制不明等。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布的以（±s）表示，組間比較使用t檢驗；非正態(tài)分布用中位數(shù)和25%、75%位間距數(shù)表示，組間比較使用秩和檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入749 例，其中雙側(cè)組70 例（9.3%），單側(cè)組679 例（90.7%）。雙側(cè)組較單側(cè)組既往卒中史比例（30.0% vs 18.9%）和D-二聚體水平[(1.93±4.87)mg/L vs (0.67±1.70)mg/L]高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），性別、年齡、并發(fā)出血、高血壓、糖尿病、心房顫動史、吸煙史、最嚴重時NIHSS評分、LDL-C、FBG、PLT、FIB、HCY等組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 急性單側(cè)腦梗死組與雙側(cè)腦梗死組一般資料及不同臨床特點比較

2.2 急性單側(cè)腦梗死組與雙側(cè)腦梗死組病因TOAST分型比較 對兩組患者進行病因分型，雙側(cè)組病因分型依次為LAA 29 例（41.4%），SUE 22例（31.4%），CE 12 例（17.1%），SOE 4 例（5.7%），SAO 3 例（4.3%），單側(cè)組病因分型依次為LAA 324 例（47.7%），SAO 259 例（38.1%），CE 62 例（9.1%），SUE 24 例（3.5%），SOE 10 例（1.5%），χ2檢驗顯示雙側(cè)組CE、SOE、SUE占比高于單側(cè)組（P＜0.05），單側(cè)組SAO占比高于雙側(cè)組（P＜0.001），差異均有統(tǒng)計學意義，LAA占比組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 急性單側(cè)腦梗死組與雙側(cè)腦梗死組TOAST分型比較[例(%)]

2.3 急性雙側(cè)腦梗死組不同病灶位置TOAST分型比較 根據(jù)病灶位置將雙側(cè)組細分為3組：病灶僅累及雙側(cè)后循環(huán)為后循環(huán)組（n＝23，32.9%），僅累及雙側(cè)前循環(huán)為前循環(huán)組（n＝26，37.1%），前后循環(huán)均累及為前后循環(huán)組（n＝21，30.0%）。LAA、SUE組間占比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），進一步兩兩比較（a'＝0.0125），后循環(huán)組LAA型占比為78.3%，高于前循環(huán)組（38.5%）和前后循環(huán)組（4.8%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝7.8、24.2，P＜0.01）；前后循環(huán)組SUE型占比為66.7%，高于后循環(huán)組（8.7%）和前循環(huán)組（23.1%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝9.0、15.9，P＜0.01）。（表3）

表3 急性雙側(cè)腦梗死組不同病灶位置TOAST分型比較[例(%)]

2.4 急性雙側(cè)腦梗死組發(fā)病機制比較 依次為機制不明（n＝22，31.4%，圖1），動脈-動脈栓塞（n＝21，30.0%，圖2），心源性栓塞（n＝12，17.1%，圖3），血栓形成（n＝9，12.9%，圖4），低灌注/栓子清除障礙（n＝3，4.3%，圖5），其他（n＝3，4.3%，圖6）。

圖1 男，45 歲，雙側(cè)頂枕葉、右額葉急性腦梗死，病因及機制不明；圖2A、2B 女，60 歲，左椎動脈斑塊、動脈到動脈栓塞致雙側(cè)腦干及右側(cè)枕葉急性腦梗死；圖3 男，70 歲，心源性栓塞致雙側(cè)額顳急性腦梗死；圖4A、4B 男，61 歲，大動脈粥樣硬化性血栓形成致雙側(cè)胼胝體膝部急性腦梗死，雙側(cè)大腦前動脈起源于右側(cè)頸內(nèi)動脈；圖5A、5B 男，45 歲，煙霧病雙側(cè)大腦前、中動脈閉塞，低灌注致雙側(cè)額頂及半卵圓區(qū)急性腦梗死；圖6A、6B 男，73 歲，胰腺癌高凝狀態(tài)致雙側(cè)小腦、雙側(cè)額頂枕葉多發(fā)急性腦梗死。

2.5 急性單側(cè)腦梗死組與雙側(cè)腦梗死組mRS評分（預后）比較 單側(cè)組與雙側(cè)組最嚴重時mRS評分在0～2 分、≥3 分的占比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），發(fā)病3 個月雙側(cè)組mRS評分≥3 分的占比為24.3%，高于單側(cè)組（15.0%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.075，P＝0.044），表明雙側(cè)腦梗死預后不良率高于單側(cè)腦梗死。（表4）

表4 急性單側(cè)腦梗死組與雙側(cè)腦梗死組mRS評分比較[例(%)]

3 討論

AMBI目前尚無精確定義，一般定義為2 個或2個以上血管供血區(qū)域的非連續(xù)性梗死病灶。AMBI通常局限在單一循環(huán)內(nèi)，本研究急性腦梗死中雙側(cè)腦梗死占9.3%。

據(jù)統(tǒng)計，我國腦梗死主要由高血壓、吸煙、飲酒、超重、血脂異常、心臟疾病、糖尿病等原因?qū)е?。本研究比較了危險因素中易致雙側(cè)腦梗死發(fā)病的因素，雙側(cè)組與單側(cè)組比較，既往卒中史（30.0% vs 18.9%）和D-二聚體水平[(1.93±4.87)mg/L vs (0.67±1.70)mg/L]較高，表明既往卒中史和D-二聚體水平高易致雙側(cè)腦梗死。既往有卒中病史的患者可能基礎疾病更多、病程更久，血管條件更差，易引起雙側(cè)病灶。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，含量越高表明體內(nèi)血栓負荷越重，提示病灶多、范圍廣。在臨床診療中，對于有既往卒中史和D-二聚體水平高的患者應警惕有雙側(cè)腦梗死的風險。

Sener等[1]報告多發(fā)性腦梗死常見的病因是CE和LAA，Sharobeam等[3]Meta分析顯示，與非心源性栓塞相比，CE更易導致雙側(cè)或多發(fā)性腦梗死。本研究顯示單側(cè)組和雙側(cè)組病因分型均以LAA型多見（47.7% vs 41.4%，P＞0.05），雙側(cè)組SUE型高于單側(cè)組（31.4% vs 3.5%，P＜0.001），其次為CE型（17.1% vs 9.1%，P＜0.05），與上述研究有同有異?？赡茉蚴墙?jīng)胸壁心臟超聲、動態(tài)心電圖及心電監(jiān)護僅能發(fā)現(xiàn)部分心房顫動/撲動或心臟瓣膜病等常見CE依據(jù)，其余病因，如卵圓孔未閉（patent foramen ovale, PFO）、感染性心內(nèi)膜炎等可能被低估，陣發(fā)性心房顫動亦可能被漏診。因此高度懷疑CE患者建議可進一步行經(jīng)食道超聲、植入性心臟監(jiān)護等。經(jīng)統(tǒng)計，約有20%腦梗死患者病因不明[4]。本研究雙側(cè)腦梗死組31.4%的患者經(jīng)常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)明確病因而歸納為SUE，這一比例明顯高于單側(cè)組。目前這些隱源性卒中多被認為是由栓塞引起，故被稱為不明原因的栓塞性卒中（embolic strokes of unknown source, ESUS）。ESUS最主要的病因可能是反常栓塞（如PFO），尤其在青年、缺乏腦血管病危險因素的患者中多見。PFO的主要檢查手段為經(jīng)胸超聲心電圖、經(jīng)食道超聲及經(jīng)顱多普勒（Transcranial Doppler, TCD）發(fā)泡試驗。本研究部分患者缺乏TCD或經(jīng)食道超聲檢查，故有高估SUE比例的可能性。

本研究顯示雙側(cè)腦梗死好發(fā)部位依次為前循環(huán)（37.1%），后循環(huán)（32.9%），前后循環(huán)（30.0%）。有研究[5]認為前循環(huán)血流量大，且頸動脈在其載體動脈開口處內(nèi)徑大于椎動脈，栓子更易進入前循環(huán)。本研究病灶位置為后循環(huán)的常見病因為LAA（78.3%，P＜0.01），與后循環(huán)血管解剖有關。本研究中前后循環(huán)組病因分型SUE多見（66.7%，P＜0.01），目前已知易導致≥3 個血管供血區(qū)的腦梗死的病因有血管炎、系統(tǒng)性疾病、血液系統(tǒng)疾病或腫瘤相關的血管內(nèi)凝血障礙性疾病等，但仍有許多病例原因不明。

血管解剖結(jié)構(gòu)變異是部分雙側(cè)腦梗死形成的重要基礎，在前循環(huán)中，主要變異為大腦前動脈變異，其變異模式有：雙側(cè)大腦前動脈起源于一側(cè)頸內(nèi)動脈、一側(cè)大腦前動脈先天缺如、一側(cè)優(yōu)勢的大腦前動脈（一側(cè)A1、A2段發(fā)育不良）、大腦前動脈開窗畸形、重復的大腦前動脈[6]。這類變異常可導致雙側(cè)額葉、胼胝體（如圖4A、4B）及尾狀核腦梗死。后循環(huán)中，若兩側(cè)丘腦穿通動脈起源于一側(cè)大腦后動脈P1段，則稱為Percheron動脈。它是后循環(huán)一種少見但典型的血管變異，發(fā)生率為4%～12%[7]。該動脈閉塞可導致雙側(cè)丘腦旁正中區(qū)梗死，伴或不伴中腦受累。LAA分型中，動脈-動脈栓塞（圖2A、2B）、低灌注/栓子清除障礙（圖5A、5B）是引起腦梗死的主要機制。雙側(cè)腦梗死多提示有近心端栓塞源，復雜型主動脈弓動脈粥樣硬化較非復雜型或無主動脈弓粥樣硬化患者更易發(fā)生多血管供血區(qū)腦梗死。當主動脈弓粥樣斑塊脫落，栓子在血流動力學的作用下可進入兩側(cè)前后循環(huán)。而基于后循環(huán)的解剖特點，來源于基底動脈前的栓子更易導致雙側(cè)后循環(huán)梗死。另外，當存在動脈嚴重狹窄時，血流動力學的改變可導致低灌注/栓子清除障礙，產(chǎn)生雙側(cè)分水嶺腦梗死。2019年的一項研究[8]也顯示多發(fā)性腦梗死患者中患側(cè)大腦半球灌注處于失代償期，同時合并有分水嶺腦梗死。

既往多認為病灶直徑較小的多發(fā)性皮質(zhì)下梗死是由近心端栓塞導致。本研究中有3 例（4.3%）雙側(cè)腦梗死歸因于SAO，明顯低于單側(cè)組（38.1%）。歸因于SAO的主要依據(jù)包括：(1)臨床上患者僅有一次發(fā)病主訴，梗死病灶均在DWI上呈高信號、磁共振表觀擴散系數(shù)上呈低信號，高度提示新發(fā)腦梗死；(2)病灶部位多位于基底節(jié)區(qū)、半卵圓區(qū)及放射冠；(3)頭顱MRI提示較多微出血及白質(zhì)變性等腦小血管病影像依據(jù)；(4)患者無CE、LAA或其他病因依據(jù)。關于SAO的報道較少，Novotny等[9]的報道中，SAO僅占AMBI的3.7%，與本研究結(jié)果較一致。

SOE指其他少見病因所致的腦梗死，如凝血障礙性疾病、血液成分改變、血管炎、血管畸形等。本研究中雙側(cè)腦梗死組有4 例分型為SOE，均與腫瘤相關。其中1 例患者胰腺癌病史，DWI可見雙側(cè)前后循環(huán)多發(fā)腦梗死病灶（圖6A、6B），考慮為腫瘤導致的Trousseau綜合征（Trousseau syndrome,TS），TS是腫瘤患者多種血栓栓塞事件的統(tǒng)稱，有研究[10]對腫瘤患者進行2 年隨訪，動脈栓塞事件發(fā)生率約為2.6%。血液系統(tǒng)高凝狀態(tài)、非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎被認為是惡性腫瘤導致卒中的常見原因。與CE導致的AMBI相比，TS的梗死病灶明顯較多，且梗死分布區(qū)域更廣泛，以雙側(cè)前循環(huán)及后循環(huán)多見[11-12]。當合并腦血管狹窄時，TS病灶分布常與狹窄血管供血范圍不一致[13]。其他可引起急性雙側(cè)腦梗死的少見原因有急性貧血[14]、特發(fā)性血小板減少性紫癜、主動脈夾層、嗜酸性粒細胞增多癥[15]、藥物濫用[16]等。

兩組患者最嚴重時NIHSS評分、最嚴重時mRS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但雙側(cè)腦梗死組發(fā)病3 個月的mRS評分≥3 分的比例更高，說明預后更差。累及多血管供血區(qū)的AMBI患者卒中復發(fā)率及死亡率更高，可能與雙側(cè)腦梗死病灶數(shù)量多、范圍廣有關，患者本身基礎疾病較多，故預后往往不佳。

本研究屬于回顧性研究，結(jié)果與既往的研究有同有異，有利于在現(xiàn)有醫(yī)療條件下臨床醫(yī)生選擇合適的卒中預防和診療措施。本研究不足之處為單中心研究，樣本量有限；其次，部分患者未進行發(fā)泡試驗、經(jīng)食道超聲或DSA等檢查，導致SUE分型較多。亟需更深入的臨床研究。

綜上所述，急性腦梗死中雙側(cè)腦梗死約占9.3%，既往卒中史和D-二聚體水平高易導致雙側(cè)腦梗死，我國現(xiàn)有的診斷條件下LAA、SUE、CE是主要病因，雙側(cè)后循環(huán)以LAA型多見，前后循環(huán)均有病灶的患者病因較難確定，預后不良率高于單側(cè)腦梗死。