雌激素與絕經(jīng)后女性鐵蓄積相關(guān)骨丟失的相關(guān)性分析

郝彥明，王洪震，方玲娜，何大偉，高 焱，張盼盼，徐又佳，李 翀

（1.昆山市第一人民醫(yī)院骨科，江蘇 昆山 215300；2.昆山市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 昆山 215300；3.昆山市第一人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)中心，江蘇 昆山 215300；4.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，江蘇 蘇州 215004）

隨著社會(huì)人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率日益增加，骨質(zhì)疏松性骨折患者也越來(lái)越多，然而，老年人預(yù)防意識(shí)差、治療方法不完善，一旦發(fā)生骨折后手術(shù)難度大、致殘致死率高。江蘇昆山地區(qū)為經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，經(jīng)濟(jì)實(shí)力連續(xù)居全國(guó)縣級(jí)市之首，隨著社會(huì)發(fā)展，城市人口已突破300萬(wàn) 人，骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折患者日趨增多。因此，近些年有關(guān)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生原因、防治方法的研究非常豐富，不過(guò)，由于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，到目前為止，Ⅰ型（絕經(jīng)后）骨質(zhì)疏松癥療效依然不完全滿意；所以，許多新的研究理念應(yīng)運(yùn)而生。

在各項(xiàng)研究中，“鐵代謝與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)”是國(guó)內(nèi)、國(guó)外一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。血清鐵蛋白是反應(yīng)體內(nèi)鐵儲(chǔ)存的指標(biāo)，Kim等[1]通過(guò)對(duì)健康人群調(diào)查提出骨量丟失和同期體內(nèi)血清鐵的增加明顯相關(guān)。國(guó)內(nèi)徐又佳等[2-3]提出，鐵蓄積在骨質(zhì)疏松診治中有重要意義，并且鐵穩(wěn)態(tài)與骨質(zhì)疏松有密切關(guān)系。Jian等[4]研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，圍絕經(jīng)期女性的雌激素水平逐漸降低，而血清鐵蛋白則逐漸增加。

因此，對(duì)于Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥與鐵代謝的相關(guān)性，僅提出“鐵蓄積”或“雌激素缺乏”的單一危險(xiǎn)因素顯然是不夠全面的，本研究擬通過(guò)綜合分析絕經(jīng)前后女性鐵蛋白、雌激素和骨密度（BMD）三者的關(guān)系，探討雌激素與人體鐵含量對(duì)Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥的潛在影響及可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)2016年8月—2018年8月在昆山市第一人民醫(yī)院體檢的絕經(jīng)前后女性人群進(jìn)行BMD、血清鐵蛋白和雌激素檢測(cè)，記錄檢查人群的年齡、體重和身高，485 名符合調(diào)查條件者作為研究對(duì)象。年齡29～88 歲，調(diào)查對(duì)象均滿足：(1)來(lái)自昆山市地區(qū)；(2)常住昆山市；(3)健康漢族人群；(4)除外嚴(yán)重肝腎疾病及影響骨代謝的各種急、慢性疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)分泌疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；(5)排除長(zhǎng)期服用雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素、類固醇激素等影響骨代謝藥物者；(6)肝腎功能指標(biāo)顯著異常者。

1.2 研究方法 采用美國(guó)Lunar公司生產(chǎn)的DPX-NP雙能X線骨密度儀，測(cè)定調(diào)查對(duì)象腰椎L1-4和髖部BMD值，將所有受試者按照BMD T值分組：髖部和腰椎L1-4部位BMD T＞－1.0為骨量正常，－1.0～－2.5為骨量減低，T≤－2.5為骨質(zhì)疏松癥。記錄被檢查者的體重指數(shù)（BMI），每日測(cè)量前均須對(duì)儀器及腰椎模型和股骨質(zhì)量進(jìn)行調(diào)試，達(dá)到儀器精確度及準(zhǔn)確度要求。血清鐵蛋白、雌激素檢查采用常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，取空腹血清標(biāo)本檢測(cè)，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清鐵蛋白，儀器型號(hào)：Cobas 600（Roche，日本）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以（±s）表示，偏態(tài)數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位間距表示。采用Spearman相關(guān)性分析比較BMD與雌激素和血清鐵蛋白等影響因素之間的相關(guān)性。運(yùn)用Logistics回歸分析評(píng)估影響B(tài)MD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象測(cè)量指標(biāo)的數(shù)據(jù)特征 本研究最終共納入485 名受試者（240 名絕經(jīng)前女性和245 名絕經(jīng)后女性）。絕經(jīng)前女性的平均年齡為(43.4±3.5)歲，絕經(jīng)后女性為(52.7±4.3)歲。絕經(jīng)前女性和絕經(jīng)后女性血清鐵蛋白水平中位數(shù)分別為35.3 ng/mL和110.5 ng/mL，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（表1）。絕經(jīng)后女性的雌激素水平中位數(shù)為21.3 pg/mL，較絕經(jīng)前女性顯著降低（P＜0.001）。絕經(jīng)后女性的腰椎及股骨頸BMD較絕經(jīng)前女性也顯著降低（P＜0.001）。（表1）

表1 研究人群基本特征

2.2 絕經(jīng)前后女性BMD與血清鐵蛋白、雌激素的相關(guān)性分析 在絕經(jīng)前女性中，僅BMI與腰椎、股骨頸BMD呈顯著正相關(guān)；在絕經(jīng)后女性中，年齡、血清鐵蛋白與腰椎、股骨頸BMD呈負(fù)相關(guān)，BMI、雌激素與BMD呈正相關(guān)。（表2）

表2 BMD與體成分影響因素的相關(guān)性分析

2.3 血清鐵蛋白與雌激素的相關(guān)性分析 本研究對(duì)絕經(jīng)前后女性血清鐵蛋白和雌激素水平進(jìn)行了Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性血清鐵蛋白與雌激素呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.512，P＝0.000），而在絕經(jīng)前女性中兩者不存在相關(guān)性（r＝－0.045，P＝0.786）。

2.4 絕經(jīng)后女性雌激素、血清鐵蛋白對(duì)骨量影響的Logistics回歸分析 隨后，本研究進(jìn)一步采用多元Logistics回歸模型分析以驗(yàn)證血清鐵蛋白和雌激素對(duì)絕經(jīng)后女性BMD的獨(dú)立影響。根據(jù)上述相關(guān)性分析結(jié)果，該模型納入了年齡、BMI、雌激素和血清鐵蛋白。由于雌激素和血清鐵蛋白呈偏態(tài)分布，本研究根據(jù)三分位法將絕經(jīng)后女性的雌激素和血清鐵蛋白濃度分為三組（雌激素：Q1為≤18 pg/mL，Q2為18～37 pg/mL，Q3為＞37 pg/mL；血清鐵蛋白：Q1為≤58.9 μg/L，Q2為58.9～135.2 μg/L，Q3為＞135.2 μg/L）。進(jìn)一步，本研究根據(jù)雌激素和血清鐵蛋白三分位數(shù)對(duì)骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了多變量Logistics回歸分析。結(jié)果顯示，在控制年齡和BMI后，血清鐵蛋白是絕經(jīng)后女性BMD下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雌激素是防止絕經(jīng)后女性骨丟失的保護(hù)因素。其中，血清鐵蛋白高濃度組（Q3）和中濃度組（Q2）患骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)分別是低濃度組（Q1）的2.421倍和2.690倍；雌激素高濃度組（Q3）和中濃度組（Q2）患骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)分別是低濃度組（Q1）的0.156倍和0.458倍。（表3）

表3 絕經(jīng)后女性骨量減低或骨質(zhì)疏松患病風(fēng)險(xiǎn)的多元Logistics回歸分析

3 討論

隨著社會(huì)老齡化到來(lái)，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率越來(lái)越高，尤其在絕經(jīng)后女性中，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松骨折的患者越來(lái)越多，已逐漸成為影響老年人群健康的全球性問(wèn)題。這些年有關(guān)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生原因、防治方法的研究非常豐富，其中，研究較為廣泛的是雌激素缺乏。以往研究已經(jīng)證實(shí)，絕經(jīng)后女性骨丟失的加速可能與雌激素缺乏有關(guān)，絕經(jīng)后雌激素缺乏使得雌激素對(duì)骨形成的正性調(diào)控減弱，同時(shí)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活躍，從而加速骨丟失。但截止目前，雌激素缺乏還不能充分解釋絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病原理。在各項(xiàng)新理念研究中，“鐵代謝與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)”是國(guó)內(nèi)、國(guó)外一個(gè)新的研究方向。本研究通過(guò)對(duì)絕經(jīng)前后女性對(duì)比分析，探索雌激素、血清鐵蛋白、BMD三者的相互關(guān)系，明確鐵蓄積對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是否存在獨(dú)立影響。

本研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前后女性血清鐵蛋白和雌激素水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在絕經(jīng)后女性中，血清鐵蛋白水平較絕經(jīng)前顯著升高，而雌激素水平顯著降低。一種可能的假設(shè)為，絕經(jīng)后鐵蛋白水平的升高可能與月經(jīng)停止后鐵隨月經(jīng)血排除減少相關(guān)[5]。目前，人體內(nèi)鐵儲(chǔ)量和雌激素相關(guān)性的研究較少，本研究中，鐵蛋白和雌激素的相關(guān)性分析顯示，絕經(jīng)后女性的鐵蛋白和雌激素呈顯著負(fù)相關(guān)。Merchant等[6]發(fā)現(xiàn)在地中海貧血患者中，雌激素水平較低患者的血清鐵蛋白水平明顯高于正常組。Ikeda等[7]發(fā)現(xiàn)在OVX小鼠中雌激素通過(guò)鐵調(diào)素和轉(zhuǎn)鐵蛋白參與鐵代謝，雌激素缺乏引起肝鐵調(diào)素的表達(dá)降低，并引起十二指腸中的轉(zhuǎn)鐵蛋白表達(dá)增加，最終導(dǎo)致OVX小鼠鐵儲(chǔ)備增加。Yang等[8]發(fā)現(xiàn)雌激素可以通過(guò)鐵調(diào)素啟動(dòng)子上游的一個(gè)雌激素反應(yīng)元件半位點(diǎn)降低鐵調(diào)素mRNA的表達(dá)，從而增加鐵的吸收和從細(xì)胞中釋放鐵。這提示了絕經(jīng)后鐵蓄積形成的一種新可能，即絕經(jīng)后雌激素水平下降導(dǎo)致了人體內(nèi)鐵儲(chǔ)量的增加。

為研究血清鐵蛋白和雌激素對(duì)絕經(jīng)前后女性BMD的獨(dú)立影響，本研究首先進(jìn)行了兩者與BMD的相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，在絕經(jīng)前女性中，血清鐵蛋白和雌激素與BMD未見(jiàn)明顯相關(guān)性；而絕經(jīng)后，血清鐵蛋白與BMD呈顯著負(fù)相關(guān)，雌激素與BMD呈顯著正相關(guān)。進(jìn)一步Logistics回歸分析顯示，在控制其他混雜變量后，雌激素和血清鐵蛋白均對(duì)絕經(jīng)后女性骨量減低或骨質(zhì)疏松的發(fā)生有獨(dú)立影響。其中，在排除年齡、BMI和雌激素的影響后，絕經(jīng)后女性體內(nèi)血清鐵蛋白濃度的增加依舊會(huì)導(dǎo)致其骨丟失風(fēng)險(xiǎn)的增加，進(jìn)一步證實(shí)了鐵蓄積是絕經(jīng)后女性骨丟失的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

最早，國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)在需要長(zhǎng)期輸血的血液病患者，如地中海貧血患者，慢性貧血或慢性失血患者中，大多數(shù)存在鐵過(guò)載現(xiàn)象，同時(shí)伴隨BMD下降。血清鐵蛋白與BMD的關(guān)系引起了眾多學(xué)者的關(guān)注，Sadat-Ali等[9]通過(guò)檢測(cè)87 例血色沉著病患者的BMD和鐵代謝相關(guān)指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平與腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)；Schnitzler等[10]研究骨質(zhì)疏松性股骨頸骨折患者后提出，骨質(zhì)疏松的發(fā)生與體內(nèi)鐵含量增多有關(guān)；Kim等[11]對(duì)1 729 名健康人群進(jìn)行3 年的研究得出結(jié)論，血清鐵蛋白升高是加速骨量丟失的危險(xiǎn)因素；Kim等[12]還發(fā)現(xiàn)，年齡超過(guò)45 歲女性、高血清鐵蛋白、骨量減少與骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，與股骨頸BMD相比，絕經(jīng)后女性的腰椎BMD與血清鐵蛋白具有更為明顯的相關(guān)性。Tsay等[13]及趙國(guó)陽(yáng)等[14]也研究發(fā)現(xiàn)，輸血相關(guān)鐵蓄積患者的腰椎BMD下降比股骨頸BMD更為明顯。分析原因認(rèn)為，腰椎骨質(zhì)以松質(zhì)骨為主，松質(zhì)骨內(nèi)的骨轉(zhuǎn)換更為活躍，鐵蓄積可明顯促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換，因此鐵蓄積對(duì)松質(zhì)骨的影響更為明顯。

僅僅研究BMD與血清鐵蛋白之間的關(guān)系有其局限之處，與血清鐵蛋白不同，鐵元素在骨組織沉積量需經(jīng)長(zhǎng)期生物化學(xué)變化而形成，較為穩(wěn)定，因此，骨鐵含量更能直接反映骨組織的鐵儲(chǔ)量狀態(tài)[10]。我們需要在不同BMD的患者或動(dòng)物模型中提取骨組織，研究骨組織內(nèi)骨鐵含量以更準(zhǔn)確地分析鐵代謝與骨代謝之間的關(guān)系。Liu等[15]研究認(rèn)為鐵在骨組織沉積主要發(fā)生在礦化骨和類骨質(zhì)之間，屬于礦化前沿。

本研究需要繼續(xù)收集樣本，并且將樣本進(jìn)一步細(xì)化分類，通過(guò)分析研究對(duì)象是否服用維生素D或鈣劑、降鈣素，對(duì)比研究BMD和體內(nèi)鐵蓄積的關(guān)系，以探尋影響骨質(zhì)疏松的諸項(xiàng)因素，為早期預(yù)防骨質(zhì)疏松提供良好的措施。

綜上所述，本研究證實(shí)了鐵與雌激素會(huì)共同對(duì)絕經(jīng)后女性的BMD產(chǎn)生影響，并且兩者存在相反作用。研究發(fā)現(xiàn)，在控制年齡、BMI和雌激素對(duì)BMD的影響后，進(jìn)一步證實(shí)了鐵蓄積是絕經(jīng)后女性骨量下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在絕經(jīng)前女性中未見(jiàn)明顯相關(guān)性。因此，對(duì)于絕經(jīng)后女性，除了關(guān)注雌激素缺乏帶來(lái)的生理改變，也應(yīng)注意監(jiān)測(cè)鐵蛋白水平，早期診斷和預(yù)防，降低和延緩鐵蓄積相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)病率。