劉文博，趙赟博

北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730

胃癌在中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率排第二位，年發(fā)病數(shù)41萬(wàn)，病死率排第3位，年死亡數(shù)29.4萬(wàn)［1］。晚期胃癌的治療以全身化療為主，化療藥物包括氟尿嘧啶類藥物、鉑類藥物、紫杉醇、多西他賽、伊立替康等，其中位總生存期為10～12個(gè)月。隨著抗HER-2靶向藥物曲妥珠單抗，以及抗血管生成靶向藥物雷莫盧單抗及阿帕替尼應(yīng)用于晚期胃癌，其中位總生存期有所延長(zhǎng)，但延長(zhǎng)有限［2-3］。新的晚期胃癌治療方案值得探索。程序性死亡蛋白1（PD-1）主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞上，它與表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的PD-1配體（PD-L1）相結(jié)合可使免疫細(xì)胞失活，并發(fā)生免疫抑制作用［4］。PD-1抑制劑將兩者阻斷后，可重新激活人體自身的免疫細(xì)胞，發(fā)揮識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。近年來，PD-1抑制劑在多種晚期實(shí)體腫瘤（包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌）中展現(xiàn)出較好療效［5］，也在晚期胃癌治療中展現(xiàn)出效果［6-7］?；A(chǔ)研究表明，化療與PD-1抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤作用［8-9］，PD-1抑制劑聯(lián)合化療在晚期胃癌治療中受到關(guān)注。本研究回顧性分析了PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期胃癌的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年6月—2020年10月北京醫(yī)院收治的32例晚期胃癌患者，其中男20例，女12例；中位年齡57.5（54.0～62.0）歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG-PS）評(píng)分0分13例，1分19例；原發(fā)灶為胃癌23例，胃食管結(jié)合部癌9例；轉(zhuǎn)移部位位于腹腔淋巴結(jié)20例、肝臟14例、腹膜11例。19例患者PD-L1檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性（陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為聯(lián)合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)CPS≥1），13例患者PD-L1狀態(tài)不明。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的胃癌或胃食管結(jié)合部癌；②存在腹腔轉(zhuǎn)移或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無法行根治性手術(shù)治療；③ECOG-PS評(píng)分0或1分；④初診初治，或接受過一線化療但腫瘤再次進(jìn)展；⑤至少有一個(gè)可測(cè)量病灶；⑥接受PD-1抑制劑治療聯(lián)合化療；⑦臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌病理基因檢測(cè)提示HER2擴(kuò)增者；②存在嚴(yán)重器官功能不全者。本研究經(jīng)北京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)備案，患者均簽署知情同意書。

1.2 PD-1抑制劑治療聯(lián)合化療方法 21例患者為初診初治，接受免疫聯(lián)合化療為一線抗腫瘤治療，11例患者曾接受過一線化療，免疫聯(lián)合化療為二線抗腫瘤治療。聯(lián)合化療方案為規(guī)范一線及二線化療方案，10例患者聯(lián)合奧沙利鉑及卡培他濱化療，12例患者聯(lián)合奧沙利鉑及替吉奧化療，10例患者聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及替吉奧化療?；颊呓邮躊D-1抑制劑治療聯(lián)合化療，21 d為1個(gè)周期。PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗（200 mg）、納武利尤單抗（200 mg）、信迪利單抗（200 mg）、卡瑞利珠單抗（200 mg）、特瑞普利單抗（240 mg），每周期第1天靜脈滴注?；煼桨赴▕W沙利鉑及卡培他濱（奧沙利鉑130 mg/m2第1天靜脈滴注；卡培他濱1 000 mg/m2從第1天開始連續(xù)口服14 d，2次/天），奧沙利鉑及替吉奧（奧沙利鉑130 mg/m2第1天靜脈滴注；替吉奧40 mg/m2從第1天開始連續(xù)口服14 d，2次/天），白蛋白結(jié)合型紫杉醇及替吉奧（白蛋白結(jié)合型紫杉醇120 mg/m2第1天、第8天靜脈滴注；替吉奧40 mg/m2從第1天開始連續(xù)口服14 d，2次/天）。PD-1抑制劑聯(lián)合化療6周期后，應(yīng)用PD-1抑制劑初始劑量維持治療，21 d為1個(gè)周期，每周期第1天給藥。如果患者藥物耐受情況良好，可聯(lián)合卡培他濱（1 000 mg/m2從第1天開始連續(xù)口服14 d，2次/天，21 d為1個(gè)周期）或替吉奧（40 mg/m2從第1天開始連續(xù)口服14 d，2次/天，21 d為1個(gè)周期）治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡或不能耐受的毒性反應(yīng)。

1.3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 依據(jù)RECIST1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果為完全緩解（CR），即目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR），即目標(biāo)病灶縮小≥30%；疾病進(jìn)展（PD），即目標(biāo)病灶增大≥20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定（SD），即目標(biāo)病灶介于PR與PD之間。用藥每3周期評(píng)價(jià)1次，記錄最好療效評(píng)價(jià)結(jié)果，計(jì)算客觀緩解率（ORR，CR+PR的患者數(shù)占患者總數(shù)百分比）、疾病控制率（DCR，CR+PR+SD的患者數(shù)占患者總數(shù)百分比），記錄無進(jìn)展生存期（PFS，開始接受治療至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間）。治療過程中門診隨訪及入院治療前記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所推薦的不良事件標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）4.0版進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件?；颊叩囊话闳丝趯W(xué)及疾病特征采用描述性統(tǒng)計(jì)分析；符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位間距）表示；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示；采用單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析PFS的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

Cox回歸單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、ECOG-PS評(píng)分、治療線數(shù)、PD-L1狀態(tài)、聯(lián)合化療方案均與PFS無相關(guān)性，見表1。

2.1 療效 32例接受PD-1抑制劑聯(lián)合化療患者，達(dá)到PR 25例（78.1%），SD 7例（21.9%），ORR為78.1%（95%C I：63.8%～92.5%），DCR為96.9%，中位PFS為9.0（95%C I：7.3～9.6）個(gè)月。PD-L1陽(yáng)性患者ORR為79.0%，PD-L1不明患者ORR為77.0%。接受奧沙利鉑及卡培他濱治療者ORR分別為80.0%，奧沙利鉑及替吉奧治療者ORR為75.0%，白蛋白紫杉醇及替吉奧治療者ORR為80.0%。

2.2 不良反應(yīng) 32例患者發(fā)生了不同程度不良反應(yīng)，發(fā)生率最高的是白細(xì)胞減少（16例），其次是食欲減退（14例），血小板減少（14例），惡心（12例），轉(zhuǎn)氨酶升高（11例），腹瀉（9例），貧血（8例），乏力（8例），嘔吐（5例），皮疹（4例），口腔黏膜炎（3例），免疫性肺炎（2例），免疫性腸炎（2例），甲狀腺功能減退（2例），體表毛細(xì)血管增生（2例）和1型糖尿病（1例）。17例發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)，其中發(fā)生率最高的是白細(xì)胞減少（5例），其次是血小板減少（4例），周圍神經(jīng)損傷（3例），貧血（2例），轉(zhuǎn)氨酶升高（2例），口腔黏膜炎（1例），腹瀉（1例），嘔吐（1例），甲狀腺功能減退（1例）和1型糖尿?。?例）。2例患者分別因?yàn)?度肝功能損傷、4度血小板減少中斷治療，在對(duì)癥支持治療后恢復(fù)，無藥物導(dǎo)致死亡發(fā)生。

表1 影響晚期胃癌患者PFS的單因素分析結(jié)果

3 討論

胃癌具有發(fā)病率高、病死率高的特點(diǎn)，大部分胃癌起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)?；熌壳笆峭砥谖赴┲委煹幕A(chǔ)，但療效有限。日本的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧一線治療胃癌的ORR為56%～59%，PFS為5.5～6.5個(gè)月［10-11］。一項(xiàng)臨床研究顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌ORR為54.5%，PFS為5.8個(gè)月［12］。靶向藥物可以使晚期胃癌患者從治療中獲益，在基因檢測(cè)HER擴(kuò)增的患者中，TOGA研究證實(shí)曲妥珠單抗聯(lián)合化療可延長(zhǎng)總生存期至13.8個(gè)月［2］。近年來，PD-1抑制劑已成功應(yīng)用于各種實(shí)體腫瘤的治療，適應(yīng)證主要包括黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌，在肝癌、膀胱癌、腎癌的治療中也表現(xiàn)出較好的療效［5］。臨床試驗(yàn)表明，晚期胃癌患者同樣可以從PD-1抑制劑治療中獲益。在KEYNOTE-012臨床試驗(yàn)中，PD-1抑制劑帕博利珠單抗單藥治療化療失敗后晚期胃癌患者的ORR可達(dá)22%［6］。在ATTRACTION-2臨床試驗(yàn)中，PD-1抑制劑納武利尤單抗單藥治療既往化療失敗晚期胃癌，可延長(zhǎng)患者總生存期至5.3個(gè)月，對(duì)比安慰劑有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［7］。

研究表明，化療與PD-1抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤作用，化療可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性、促進(jìn)抗原遞呈、清除宿主細(xì)胞內(nèi)免疫抑制細(xì)胞，從而增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答，而PD-1抑制劑能通過增強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)提高化療的敏感性［8-9］。因此研究者們?cè)谂R床試驗(yàn)中不斷探索PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期胃癌的效果。在KEYNOTE-059臨床試驗(yàn)中，針對(duì)一線晚期胃/胃食管結(jié)合部癌，PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合化療（5-Fu+順鉑或卡培他濱）有效率為60.0%（95%C I：38.7%～78.9%）［13］。在KENOTE-062臨床試驗(yàn)中［14］，接受帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑及5-Fu（或卡培他濱）化療方案一線治療晚期胃癌患者ORR為48.6%（CPS≥1）和52.5%（CPS≥10），PFS可達(dá)6.9個(gè)月（CPS≥1）和5.7個(gè)月（CPS≥10）。在ATTRACTION-4臨床試驗(yàn)的第一部分中，接受納武利尤單抗聯(lián)合替吉奧及奧沙利鉑方案化療一線治療晚期胃癌患者ORR達(dá)到57.1%，PFS為9.7個(gè)月，接受納武利尤單抗聯(lián)合卡培他濱及奧沙利鉑方案化療患者ORR達(dá)到76.5%，PFS為10.6個(gè)月［15］。在日本的KENOTE-659臨床試驗(yàn)中，帕博利珠單抗聯(lián)合替吉奧及奧沙利鉑方案化療一線治療晚期胃癌，ORR可達(dá)72.2%，PFS為9.4個(gè)月［16］。

本研究回顧分析了PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療32例晚期胃癌的臨床資料，其中一線治療的患者占65.6%，二線治療的患者占34.4%，PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）患者占59.4%，PD-L1狀態(tài)未檢測(cè)者占40.6%。全組患者ORR達(dá)到78.1%，PFS達(dá)到9.0個(gè)月，ORR高于KENOTE-059及KENOTE-062研究［13-14］，略高于亞洲人群的ARRACTION-4和KENOTE-659試驗(yàn)［15-16］。本研究為回顧性研究，化療選擇更加優(yōu)化，可能提升了治療療效。

藥物安全性方面，本研究中不良反應(yīng)與傳統(tǒng)化療不良反應(yīng)及既往臨床試驗(yàn)中報(bào)道過的PD-1抑制劑不良反應(yīng)一致，未出現(xiàn)非預(yù)期的不良反應(yīng)。主要有白細(xì)胞減少、食欲減退、血小板減少、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉等［13-16］。免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，主要有免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性甲狀腺功能損傷和1型糖尿病，有2例患者發(fā)生了卡瑞利珠單抗相關(guān)的體表毛細(xì)血管增生。17例發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)，其中發(fā)生率較高的是白細(xì)胞減少、血小板減少和周圍神經(jīng)損傷，與傳統(tǒng)化療類似。

本研究結(jié)果顯示PD-L1狀態(tài)及CPS評(píng)分與晚期胃癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合化療的PFS無明顯相關(guān)性，這與既往臨床研究結(jié)果類似。KENOTE-062試驗(yàn)顯示［14］，在CPS≥1和CPS≥10人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑及5-Fu（或卡培他濱）的化療方案對(duì)比單純化療一線治療晚期胃癌沒有達(dá)到總生存獲益，但是ORR有提升。在ATTRACTION-4臨床試驗(yàn)中，PD-L1陽(yáng)性患者對(duì)比陰性患者，納武利尤單抗聯(lián)合替吉奧及奧沙利鉑方案化療ORR分別為50.0%（2/4）及58.8%（10/17），納武利尤單抗聯(lián)合卡培他濱及奧沙利鉑方案化療ORR分別為100.0%（1/1）及75.0%（12/16）［15］。KENOTE-659臨床試驗(yàn)全部入組PD-L1陽(yáng)性患者，帕博利珠單抗聯(lián)合替吉奧及奧沙利鉑方案化療，在CPS≥1人群中ORR為73.9%，在CPS≥10人群中ORR為71.0%［16］。KENOTE-859、CheckMate-649研究也繼續(xù)探討了PD-L1表達(dá)與PD-1抑制劑聯(lián)合化療對(duì)晚期胃癌療效的關(guān)系。本研究同時(shí)顯示PD-1抑制劑聯(lián)合不同化療方案與PFS無相關(guān)性。在ATTRACTION-4臨床試驗(yàn)中，納武利尤單抗聯(lián)合替吉奧及奧沙利鉑方案化療一線治療晚期胃癌ORR達(dá)到57.1%，PFS為9.7個(gè)月，納武利尤單抗聯(lián)合卡培他濱及奧沙利鉑方案化療ORR達(dá)到76.5%，PFS為10.6個(gè)月，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果與本研究一致［15］。

本研究是回顧性分析，且樣本量較小，仍存在一定的局限性?？傊琍D-1抑制劑聯(lián)合化療對(duì)于晚期胃癌患者具有較好療效，不良反應(yīng)可控，值得進(jìn)一步研究探索。