雷保環(huán) 徐夢丹 鄧劍雄 楊悅 陳文戈 朱鑫

中圖分類號 R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）08-0904-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.02

摘 要 目的：為藥品上市許可持有人（MAH）有效利用藥品不良反應(yīng)（ADR）報告數(shù)據(jù)，對生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行主動監(jiān)測與控制、開展藥品生產(chǎn)風(fēng)險管理提供技術(shù)方法。方法：通過建立三維風(fēng)險矩陣、風(fēng)險趨勢模型，設(shè)計研發(fā)了基于ADR報告數(shù)據(jù)的MAH生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)，并根據(jù)某企業(yè)的ADR報告數(shù)據(jù)對系統(tǒng)的主要功能進(jìn)行實例應(yīng)用分析。結(jié)果：初步建立了MAH生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)，其主要框架包括數(shù)據(jù)來源與處理、模型構(gòu)建（三維矩陣模型包括可能性指標(biāo)、嚴(yán)重程度指標(biāo)和敏感性指標(biāo)等3個維度，風(fēng)險趨勢模型則根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)批號編制原則設(shè)置）、結(jié)果輸出與分析等三大模塊，主要包含系統(tǒng)配置、生產(chǎn)線信號檢測、可視化統(tǒng)計預(yù)警、ADR報告管理、標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)管理等五大功能模塊。通過某企業(yè)ADR報告數(shù)據(jù)的應(yīng)用分析顯示，該系統(tǒng)可實現(xiàn)對其生產(chǎn)線風(fēng)險及時、主動地檢測及預(yù)警，能較直觀地反映其高風(fēng)險生產(chǎn)線、品種及批號，與該企業(yè)品種的實際安全性情況相吻合。結(jié)論：該系統(tǒng)可幫助MAH利用ADR報告數(shù)據(jù)及時、主動地監(jiān)測藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險，排查高風(fēng)險生產(chǎn)線、高風(fēng)險品種、高風(fēng)險批號的風(fēng)險因素，輔助決策風(fēng)險排查方向。

關(guān)鍵詞 藥品不良反應(yīng)報告;藥品上市許可持有人;生產(chǎn)線;風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)

Development and Application of MAH Production Line Risk Warning System Based on ADR Report Data

LEI Baohuan1，XU Mengdan1，2，DENG Jianxiong3，YANG Yue4，CHEN Wenge5，ZHU Xin6（1. School of Clinical Pharmacy， Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China; 2. NMPA Key Laboratory for Pharmacovigilance Technology Researoh and Evaluation， Guangzhou 510006; 3. Guangdong Pharmacological Society， Guangzhou 510080， China; 4. School of Pharmacy， Tsinghua University， Beijing 100084， China; 5. School of Mechanical and Electrical Engineering， Guangdong University of Technology， Guangzhou 510090， China; 6. Guangzhou Pinyi Technology Co.， Ltd.， Guangzhou 510095， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide technical methods for marketing authorization holder （MAH） to effectively use the data of adverse drug reaction （ADR）， actively monitor and control the production quality risk， and carry out drug production risk management. METHODS： Through establishing three-dimensional risk matrix and risk trend model， the risk early warning system of MAH production line based on ADR report data is designed and developed; the main functions of the system were applied and analyzed according to the actual ADR report data of a certain company.? RESULTS： MAH production line risk warning system was established preliminarily. The main framework included data source and and processing module， model construction module （three-dimensional matrix model included possibility index， severity index and sensitivity index， risk trend model was set according to the principle of product production batch number preparation）， and result output & analysis module. Five major functional modules included system configuratio， production line signal detection， visual statistical early warning， ADR report management and standard data management. The application and analysis of ADR report data of a certain company showed that the system could realize detection and warning of the companys production line risk， which intuitively reflected its high-risk production lines， varieties and batch numbers. It was consistent with the actual safety situation of the companys varieties. CONCLUSIONS： The system can help MAH make use of ADR report data to actively monitor drug production quality risks in a timely manner， investigate risk factors for high-risk production lines， high-risk varieties and high-risk batch numbers， and assist in decision-making on the direction of risk investigation.

KEYWORDS? ?Adverse drug reaction report; Marketing authorization holder; Production line; Risk warning system

近年來，我國每年藥品不良反應(yīng)（ADR）報告的上報數(shù)量呈快速增長趨勢，ADR報告數(shù)量由2009年的63萬份增長至2019年的近151.4萬份，增長率約為140%[1-2]。而ADR/不良事件既可源于藥品有效成分本身、藥用輔料的不可控因素，也可源于生產(chǎn)過程中的可控質(zhì)量因素，如“亮菌甲素注射液事件”“黃柏膠囊事件”“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗事件）”等因藥品質(zhì)量問題導(dǎo)致的不良事件[3]。藥品質(zhì)量問題導(dǎo)致的不良事件通常影響范圍較廣、受害人群較多，常會給企業(yè)帶來巨大的損失甚至導(dǎo)致其破產(chǎn)。2019年新修訂的《藥品管理法》規(guī)定我國實行藥品上市許可持有人（MAH）制度和藥物警戒制度，要求MAH對藥品全生命周期的質(zhì)量安全負(fù)責(zé)。目前，結(jié)合筆者工作實際發(fā)現(xiàn)，MAH對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的管理與臨床使用安全風(fēng)險的識別較為割裂和被動，因此為幫助MAH有效利用臨床ADR報告數(shù)據(jù)對生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行主動監(jiān)測與控制，本文通過建立三維風(fēng)險矩陣、風(fēng)險趨勢模型，設(shè)計研發(fā)了基于ADR報告數(shù)據(jù)的MAH生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)，使MAH能及時、主動地識別生產(chǎn)線風(fēng)險并通過個性化風(fēng)險評價方案分析生產(chǎn)線風(fēng)險影響因素，輔助MAH制定風(fēng)險控制措施，以期為MAH開展藥品生產(chǎn)風(fēng)險管理、保證臨床用藥安全提供一種新的技術(shù)方法。

1 國內(nèi)外藥品安全風(fēng)險信號挖掘研究現(xiàn)狀

目前國內(nèi)外常用比例失衡法、聚類計算法、關(guān)聯(lián)規(guī)則法、決策樹法等對ADR報告數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險信號的挖掘[4-10]，此類研究主要關(guān)注藥物本身固有的ADR發(fā)生情況或影響因素，以評估其上市后使用的安全性。孫怡園等[11]構(gòu)建了改進(jìn)的加權(quán)Apriori關(guān)聯(lián)模型，通過ADR報告數(shù)據(jù)驗證了該模型對生產(chǎn)風(fēng)險的監(jiān)測與預(yù)警作用。楊悅等[12]創(chuàng)新性地使用三維風(fēng)險矩陣模型設(shè)計了基于ADR報告數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品生產(chǎn)風(fēng)險識別的方法與自動預(yù)警系統(tǒng)，使藥品監(jiān)督管理部門可以監(jiān)測藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)風(fēng)險。林偉強(qiáng)等[13]選取Apriori、馬爾科夫鏈模型、3σ-層次分析法、CV-SES等算法建立了基于藥品監(jiān)督管理部門抽驗數(shù)據(jù)的藥品質(zhì)量風(fēng)險預(yù)警模型。以上對藥品質(zhì)量風(fēng)險監(jiān)測的研究，均為基于藥品監(jiān)督管理部門角度的對既往數(shù)據(jù)的回顧性被動監(jiān)測，尚未見基于MAH角度的生產(chǎn)線風(fēng)險監(jiān)測預(yù)警研究，也未見信息化監(jiān)測平臺的構(gòu)建和應(yīng)用研究。

2 MAH生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)設(shè)計框架

Paul等[14]認(rèn)為，風(fēng)險發(fā)生的可能性和風(fēng)險后果的嚴(yán)重性決定了風(fēng)險程度，即風(fēng)險程度=風(fēng)險概率×損失程度。由于用藥基數(shù)的不確定導(dǎo)致風(fēng)險概率難以計算，因此本文將藥品單批號風(fēng)險劃分為風(fēng)險發(fā)生的可能性指標(biāo)、嚴(yán)重程度指標(biāo)、敏感性指標(biāo)等3個維度來構(gòu)建三維風(fēng)險矩陣模型;同時，通過設(shè)置生產(chǎn)線識別機(jī)制、信號組批規(guī)則、風(fēng)險等級劃分標(biāo)準(zhǔn)與風(fēng)險信號標(biāo)識構(gòu)建批號風(fēng)險趨勢模型，基于以上2個模型運(yùn)算藥品生產(chǎn)批號風(fēng)險趨勢（具體運(yùn)算方法詳見后文）。根據(jù)生產(chǎn)線每日新增報告運(yùn)算生產(chǎn)線風(fēng)險等級與R值（可能性指標(biāo)，詳見后文敘述），并完成可視化風(fēng)險趨勢分析與信號預(yù)警。本系統(tǒng)主要框架包括數(shù)據(jù)來源與處理、模型構(gòu)建、結(jié)果輸出與分析等三大模塊，如圖1所示。

2.1 數(shù)據(jù)來源與處理

目前，MAH的ADR報告數(shù)據(jù)來源主要包括國家ADR直接報告系統(tǒng)的反饋、MAH自主收集、文獻(xiàn)檢索、上市后臨床研究等，由以上數(shù)據(jù)導(dǎo)入后形成ADR報告數(shù)據(jù)集。但由于以上原始ADR報告數(shù)據(jù)存在藥品或ADR信息缺漏、錯誤、不規(guī)范等問題，故為保證數(shù)據(jù)結(jié)果分析的正確性、完整性和規(guī)范性，本研究在該系統(tǒng)設(shè)計時建立了包含國際通用醫(yī)學(xué)術(shù)語集世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集（WHO-art）或監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）與MAH藥品信息的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫，作為ADR報告信息規(guī)整的數(shù)據(jù)來源，對ADR報告數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)整。

2.2 模型構(gòu)建

2.2.1 三維風(fēng)險矩陣模型

藥品單批號綜合風(fēng)險程度計算分為3個維度，即可能性指標(biāo)（設(shè)為R值）、嚴(yán)重程度指標(biāo)（設(shè)為SIADR值）、敏感性指標(biāo)（設(shè)為T值），確立風(fēng)險評估指標(biāo)集為{R，SIADR，T}，構(gòu)建出三維風(fēng)險矩陣模型。每個指標(biāo)具體的算法如下：

①R值——可能性指標(biāo)。根據(jù)藥品生產(chǎn)日期、有效期、出廠銷售時間等可估算某批次藥品ADR的發(fā)生時間，即ADR報告數(shù)據(jù)范圍。本文以ADR報告數(shù)據(jù)范圍作為選定生產(chǎn)線風(fēng)險分析的數(shù)據(jù)范圍，以計算單批號的R值，計算公式為：R=[a+c b] （式中，a為同品種同批號藥品發(fā)生ADR的數(shù)量;b為同品種所有批號藥品的ADR總數(shù);c為同品種藥品發(fā)生ADR的所有批號數(shù)）。

②SIADR值——嚴(yán)重程度指標(biāo)。生產(chǎn)線風(fēng)險包括熱原、可見異物，此類風(fēng)險可導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肝腎功能損害、過敏性休克等不良事件的發(fā)生。本文通過制定目標(biāo)事件涉及ADR的嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)，按1～6級分別賦予1～6分的權(quán)重分值，以計算單批號的風(fēng)險嚴(yán)重程度SIADR值。ADR在目標(biāo)事件中的嚴(yán)重程度或關(guān)注度越高，權(quán)重分值越大?？紤]到不同劑型（或品種）生產(chǎn)線的生產(chǎn)工藝不同，風(fēng)險原因也會有所差別，因此目標(biāo)事件中ADR的選擇、權(quán)重分值的大小可根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)并結(jié)合臨床專家經(jīng)驗進(jìn)行自行設(shè)置。SIADR值的計算公式為： SIADR=[∑x n] （其中，x為同批號藥品每份ADR報告中ADR的權(quán)重分值;n為同批號藥品的ADR報告總數(shù)）。

③T值——敏感性指標(biāo)。首先，同批號藥品的ADR報告按ADR發(fā)生時間進(jìn)行排序，以統(tǒng)計相鄰ADR報告的時間距離。通過對時間權(quán)重的設(shè)置以計算風(fēng)險發(fā)生的敏感性T值，相鄰ADR發(fā)生間隔時間越近意味風(fēng)險發(fā)生的敏感性越強(qiáng)，權(quán)重分值越高，具體詳見表1。根據(jù)各時間距離組的批號數(shù)量計算T值，計算公式為：T=[∑（Xi·Yi） n] （其中，i為時間距離組中分組類別，取值為0，1，2，3，4，5，6，7;X為每個分組類別所賦的分值; Y為分組中的時間差值;n表示同批號藥品的批數(shù)）。

為進(jìn)一步識別單批號的風(fēng)險程度，根據(jù)各風(fēng)險指標(biāo)值大小將綜合風(fēng)險程度{R，SIADR，T}劃分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等4個等級，詳見表2。

2.2.2 風(fēng)險趨勢模型

目前，國內(nèi)外尚未見對生產(chǎn)線進(jìn)行過具體定義，但其有著確定的內(nèi)涵及豐富的外延[15]。產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備設(shè)施、特定生產(chǎn)線的批量范圍、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄要求等均屬于生產(chǎn)線的范圍。同一條生產(chǎn)線可同時生產(chǎn)幾個不同的品種，即共線生產(chǎn)，因此生產(chǎn)線風(fēng)險監(jiān)測（詳見“2.3”項下敘述）首先需要識別ADR報告中藥品對應(yīng)的生產(chǎn)線。本文通過ADR報告中生產(chǎn)批號、產(chǎn)品規(guī)格或批準(zhǔn)文號信息，根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)批號編制原則，設(shè)置生產(chǎn)線在生產(chǎn)批號中的標(biāo)識位置來實現(xiàn)生產(chǎn)線的識別。以某企業(yè)8位數(shù)字的生產(chǎn)批號（圖2）為例，該生產(chǎn)批號前4位代表生產(chǎn)年份、月份，第5位表示規(guī)格，第6位表示生產(chǎn)線，最后2位表示流水號，因此該生產(chǎn)線的標(biāo)識為第6位數(shù)字“2”，標(biāo)識字符個數(shù)為“1”，即生產(chǎn)線可表示為“2[6-1]”。若生產(chǎn)批號中無生產(chǎn)線標(biāo)識字符，也可根據(jù)各企業(yè)產(chǎn)品規(guī)格、批準(zhǔn)文號對應(yīng)的生產(chǎn)線規(guī)則識別生產(chǎn)線。

由于藥品風(fēng)險影響因素較多，單批號風(fēng)險等級偏高具有偶然性，因此本文以相鄰的3個批號作為一組，根據(jù)3個單批號的綜合風(fēng)險程度形成一個組批信號，如圖3所示：1704201、1704202、1704205這3個相鄰批號綜合風(fēng)險程度組合成一個A1級組批信號。組批信號根據(jù)相鄰單批號綜合風(fēng)險程度從高到低依次劃為A1、A2、A3、B1、B2、B3、C1、C2、D1共計9個等級，劃分標(biāo)準(zhǔn)詳見表3。分別以不同的幾何形狀在可視化風(fēng)險趨勢圖上予以標(biāo)識，如圖3所示。為識別批號聚集的高風(fēng)險區(qū)域，將組批風(fēng)險劃分成4個等級區(qū)域，從高到低分別用紅色（A1～A3）、橙色（B1～B3）、黃色（C1～C2）、藍(lán)色（D1）標(biāo)識。本文將高風(fēng)險組批信號劃分規(guī)則確定為出現(xiàn)A3以上預(yù)警信號，生產(chǎn)批號R值>5。關(guān)于高風(fēng)險組批信號的劃分，企業(yè)可根據(jù)具體產(chǎn)品的風(fēng)險特點(diǎn)、關(guān)注程度進(jìn)行自定義設(shè)置。

2.3 結(jié)果輸出與分析

利用E-charts圖表插件來展示預(yù)警數(shù)據(jù)，如以信號檢測時間范圍為橫坐標(biāo)，以信號級別、R值、新增報告數(shù)為縱坐標(biāo)，生成生產(chǎn)線風(fēng)險監(jiān)測預(yù)警圖，可快速識別高風(fēng)險生產(chǎn)線信號及變化趨勢;以相鄰3個批號中最早發(fā)生ADR的日期為橫坐標(biāo)，以其組批風(fēng)險等級為縱坐標(biāo)，繪制不同階段、相鄰批號的組批信號風(fēng)險趨勢圖，可快速識別高風(fēng)險批號聚集區(qū)域、高風(fēng)險品種。同樣，通過E-charts圖表插件展示風(fēng)險信號相關(guān)ADR數(shù)據(jù)、涉及品種、風(fēng)險批號信息等，利用信號形狀標(biāo)記及預(yù)警顏色標(biāo)記可達(dá)到預(yù)警的目的。

3 MAH生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)的實現(xiàn)

企業(yè)生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)從技術(shù)體系上選用J2EE技術(shù)，采用Browser/WebServer/DataBaseServer三層結(jié)構(gòu)進(jìn)行應(yīng)用系統(tǒng)的開發(fā)。結(jié)合實際工作的需求，遵循模塊化設(shè)計的思想，基于前文系統(tǒng)框架完成MAH生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)的整體設(shè)計，其主要功能分為5個部分，如圖4所示。

3.1 系統(tǒng)配置

系統(tǒng)配置包含用戶管理、部門定義、崗位定義、角色定義、權(quán)限分配等的配置。

3.2 生產(chǎn)線信號檢測

生產(chǎn)線信號檢測主要包括模型標(biāo)準(zhǔn)管理、評價方案管理、評價任務(wù)管理、風(fēng)險評估與監(jiān)測等4個模塊。模型標(biāo)準(zhǔn)管理是對生產(chǎn)線識別規(guī)則、風(fēng)險等級劃分標(biāo)準(zhǔn)等的設(shè)置;評價方案管理及評價任務(wù)管理主要為根據(jù)風(fēng)險檢測目標(biāo)設(shè)置個性化風(fēng)險評價方案，包括任務(wù)執(zhí)行模式、執(zhí)行時間、選定ADR報告數(shù)據(jù)范圍、目標(biāo)事件等參數(shù)的設(shè)置;風(fēng)險評估與監(jiān)測可實現(xiàn)批號風(fēng)險值的計算與組批信號標(biāo)識及生產(chǎn)線風(fēng)險信號的更新預(yù)警。

3.3 可視化統(tǒng)計預(yù)警

使用E-charts圖表插件對運(yùn)算出的預(yù)警數(shù)據(jù)進(jìn)行展示，通過警戒線和顏色標(biāo)記達(dá)到預(yù)警的目的。

3.4 ADR報告管理

ADR報告管理可為MAH提供豐富的ADR報告信息及MAH持有品種的藥品信息存儲、檢索、更新和ADR報告導(dǎo)入導(dǎo)出、規(guī)整及ADR報告數(shù)據(jù)統(tǒng)計查詢功能。

3.5 標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)管理

標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)管理可實現(xiàn)對藥品生產(chǎn)廠家、藥品劑型、ADR術(shù)語集以及其他基礎(chǔ)分類信息的添加、刪除、更新、審核等操作，為規(guī)整ADR報告數(shù)據(jù)提供基準(zhǔn)。

4 系統(tǒng)應(yīng)用及結(jié)果分析

4.1 ADR報告數(shù)據(jù)準(zhǔn)備

本文以某企業(yè)為例，以ADR發(fā)生時間“2018年1月1日-2019年12月30日”為篩選條件，選擇該企業(yè)的ADR報告數(shù)據(jù)，對本系統(tǒng)的主要功能進(jìn)行實例應(yīng)用分析。該企業(yè)該時間段內(nèi)共收集到3 109例ADR報告，均為來自國家ADR直接報告系統(tǒng)的反饋報告，共涉及17個品種，包括口服制劑和注射劑。其中，X、Y、Z等3個共線品種注射液的ADR報告共2 939例，占該時間段內(nèi)總ADR報告數(shù)的94.53%。由于這3個品種注射液ADR報告數(shù)占比較大，且為共線產(chǎn)品，故本文以注射劑型生產(chǎn)線為例，回顧性分析該企業(yè)該時間段內(nèi)3個品種的生產(chǎn)線風(fēng)險情況。系統(tǒng)導(dǎo)入以上數(shù)據(jù)后，對ADR報告中的ADR、產(chǎn)品信息等內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范化處理，本系統(tǒng)自動生成規(guī)整后的ADR報告數(shù)據(jù)集，作為生產(chǎn)線風(fēng)險檢測的數(shù)據(jù)來源。

4.2 風(fēng)險評價方案及任務(wù)設(shè)置

風(fēng)險評價方案的設(shè)置是系統(tǒng)使用過程中的關(guān)鍵步驟，也是風(fēng)險識別模型的建立基礎(chǔ)。根據(jù)前文風(fēng)險檢測目標(biāo)，該風(fēng)險評價方案主要參數(shù)設(shè)置如表4所示：注射液生產(chǎn)線為2[5-1];目標(biāo)事件設(shè)置為熱原反應(yīng)，并對熱原反應(yīng)相關(guān)ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行權(quán)重賦分;時間權(quán)重配置如前文表1所示。

4.3 批號風(fēng)險趨勢結(jié)果分析

系統(tǒng)基于三維風(fēng)險矩陣模型、風(fēng)險趨勢模型進(jìn)行生產(chǎn)線風(fēng)險分析，并生成生產(chǎn)線風(fēng)險圖、批號風(fēng)險趨勢圖。生產(chǎn)線風(fēng)險監(jiān)測圖為根據(jù)每日新增報告數(shù)更新指定ADR報告數(shù)據(jù)周期內(nèi)的各生產(chǎn)線風(fēng)險等級及R值，點(diǎn)擊生產(chǎn)線風(fēng)險監(jiān)測圖，可進(jìn)入新的界面，查看該生產(chǎn)線上批號的風(fēng)險趨勢圖、生產(chǎn)批號R值統(tǒng)計圖，以詳細(xì)分析生產(chǎn)線風(fēng)險信號情況。

基于以上風(fēng)險評價方案設(shè)置，該企業(yè)“2[5-1]”生產(chǎn)線風(fēng)險趨勢分析結(jié)果如圖5所示，3個品種各自的批號風(fēng)險趨勢圖如圖6所示。

4.3.1 風(fēng)險信號整體情況

①信號級別——2018-2019年，該生產(chǎn)線3個品種共生成1 807個信號，A1～D1級信號均有涉及。其中，主要以B、C級信號最為密集，高風(fēng)險A級信號也為數(shù)不少，這提示該條生產(chǎn)線存在較高風(fēng)險，企業(yè)需進(jìn)一步篩查信號涉及各品種的風(fēng)險情況。若出現(xiàn)單品種風(fēng)險居高，應(yīng)優(yōu)先排查單品種生產(chǎn)線風(fēng)險，如重點(diǎn)排查該品種生產(chǎn)工藝風(fēng)險;若風(fēng)險高低無明顯品種差異，應(yīng)對整條生產(chǎn)線的原輔料、生產(chǎn)環(huán)境、機(jī)器設(shè)備、工藝等進(jìn)行全面排查。

②信號聚集——該生產(chǎn)線批號信號主要聚集在2018年1月1日-3月1日、2018年9月1日-2019年1月1日、2019年3月1日-2020年1月1日這3個時間段，即2019年風(fēng)險信號最為密集。而其中高風(fēng)險批號主要聚集在2018年9月-2019年1月，提示企業(yè)需排查該時間段內(nèi)ADR的發(fā)生是否存在時間、地區(qū)聚集性，以排除醫(yī)院用藥、運(yùn)輸及儲存等影響因素，進(jìn)一步鎖定對內(nèi)或?qū)ν怙L(fēng)險排查方向。

③單品種風(fēng)險信號——通過品種篩選功能，分別查看3個品種的風(fēng)險信號趨勢。如圖6所示，“2[5-1]”生產(chǎn)線上以X品種風(fēng)險信號最為密集，這提示企業(yè)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注X品種生產(chǎn)線風(fēng)險的排查; Y品種存在A級信號聚集及較高頻次的B級信號。

考慮文章篇幅，本文僅以高風(fēng)險的X品種為例，對該品種的信號聚集、高風(fēng)險批次產(chǎn)生因素進(jìn)行分析。

4.3.2 高風(fēng)險品種分析

①信號聚集與ADR分析——該企業(yè)X品種在該時間段內(nèi)為高風(fēng)險品種，其批號風(fēng)險信號主要集中在2018年1月1日-3月1日、2018年9月1日-2019年1月1日、2019年3月1日-2020年1月1日3個時間段，說明信號涉及批號產(chǎn)品的ADR主要發(fā)生在該時間段內(nèi)。通過信號聚集區(qū)域生產(chǎn)批號，于ADR報告數(shù)據(jù)庫中查詢相關(guān)ADR報告的發(fā)生時間與上報地區(qū)，結(jié)果顯示，X品種ADR的發(fā)生未見單批號或相鄰批號ADR時間與區(qū)域聚集性，故不考慮醫(yī)院用藥、藥品運(yùn)輸、儲存等外在影響因素。

②高風(fēng)險批號分析——由于R值與批號綜合風(fēng)險程度成正相關(guān)，故本文通過設(shè)置R值>5以進(jìn)一步篩查X品種高風(fēng)險生產(chǎn)批號及風(fēng)險信息（結(jié)果見圖7、表5）。同時，對A級信號所涉及的生產(chǎn)批號進(jìn)行統(tǒng)計（結(jié)果見表6），以綜合分析高風(fēng)險批號，鎖定生產(chǎn)線質(zhì)量自檢的高風(fēng)險產(chǎn)品批號。綜上，X品種出現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)批號存在R值>5，如1811201、1811202、1811204、1811205批號，且均為B1信號，涉及ADR報告數(shù)達(dá)65份;連續(xù)批號1808201、1808202、1808203、1808204信號發(fā)生頻次較高，且包含A級信號;1812203、19062011批號的信號頻次及ADR報告數(shù)均較高。以上信息提示，針對該品種“2[5-1]”生產(chǎn)線風(fēng)險，可優(yōu)先排查這些高風(fēng)險批號的生產(chǎn)質(zhì)量問題。

綜上，根據(jù)生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)的信號檢測，顯示某企業(yè)該數(shù)據(jù)時間范圍內(nèi)X產(chǎn)品可能存在生產(chǎn)線熱原風(fēng)險，且高風(fēng)險批次主要集中在2018年的生產(chǎn)批號。對于高風(fēng)險信號批次，企業(yè)可權(quán)衡后采取相關(guān)控制措施，如針對高風(fēng)險品種、批號以及相鄰批號開展相關(guān)質(zhì)量自檢，查找質(zhì)量風(fēng)險影響因素。對于A級信號但信號頻次及ADR報告數(shù)較低的生產(chǎn)批號，企業(yè)可予以持續(xù)監(jiān)測、重點(diǎn)關(guān)注。

經(jīng)生產(chǎn)質(zhì)量檢查專家建議及企業(yè)調(diào)查評估結(jié)果，結(jié)合風(fēng)險因素及公眾用藥安全，該企業(yè)X品種已于2020年停止生產(chǎn)。

5 結(jié)論與展望

藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全一直是監(jiān)管部門及企業(yè)十分注重的問題，既往藥品生產(chǎn)企業(yè)很大程度上依賴于藥品監(jiān)督管理部門的飛行檢查、產(chǎn)品抽驗等方式發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，處于被動狀態(tài)，存在滯后性。本文從MAH承擔(dān)生產(chǎn)質(zhì)量安全責(zé)任的角度出發(fā)，研發(fā)了一套基于ADR報告數(shù)據(jù)的MAH生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)，具有ADR報告數(shù)據(jù)規(guī)整、生產(chǎn)線風(fēng)險趨勢分析及信號預(yù)警等功能，并基于某企業(yè)2018-2019年3種共線品種的ADR報告數(shù)據(jù)驗證了該系統(tǒng)的風(fēng)險信號檢測等功能?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果顯示，該企業(yè)因質(zhì)量風(fēng)險已自行停產(chǎn)的X品種為高風(fēng)險品種，這也驗證了該系統(tǒng)可幫助MAH充分利用ADR報告數(shù)據(jù)監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險，排查高風(fēng)險生產(chǎn)線、高風(fēng)險品種、高風(fēng)險批號的風(fēng)險因素，輔助決策風(fēng)險排查方向。

綜上，MAH生產(chǎn)線風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)的應(yīng)用可提高M(jìn)AH及時、主動、動態(tài)監(jiān)測產(chǎn)品生產(chǎn)線風(fēng)險的效率，避免或降低生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險對公眾健康、MAH自身發(fā)展造成的損害。本系統(tǒng)目前已應(yīng)用于20多家企業(yè)，由于目標(biāo)事件配置屬于自定義方式，尚不明確其自定義配置的不同對風(fēng)險信號檢測結(jié)果的影響，故未來筆者將通過專家咨詢等方法，根據(jù)醫(yī)學(xué)專家的理論知識及臨床經(jīng)驗設(shè)置熱原反應(yīng)、肝腎功能損害、過敏性休克、可見異物等目標(biāo)事件的相關(guān)ADR及權(quán)重配置的固定模板，確保目標(biāo)事件中ADR及權(quán)重的相對專業(yè)性、全面性、準(zhǔn)確性，從而提高風(fēng)險信號檢測的靈敏度。

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（收稿日期：2020-10-30 修回日期：2021-01-24）

（編輯：劉明偉）