李俊 王應仙 李家生 張祎 王睿睿

中圖分類號 R284 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）08-0927-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.06

摘 要 目的：篩選復方仙鶴草腸炎膠囊中的主要有效成分及其治療腸炎靶點。方法：采用超高效液相色譜-串聯(lián)質譜技術（UHPLC-MS/MS）、MWDB數據庫和相關文獻分析鑒定復方仙鶴草腸炎膠囊甲醇提取物中的主要化學成分。通過中藥系統(tǒng)藥理學分析平臺（TCMSP）、PubChem、UniProt數據庫預測和篩選該制劑的活性成分及其潛在靶點;借助GeneCards和OMIM數據庫預測和篩選腸炎相關靶點;采用R語言4.0.2篩選兩者共同靶點。將共同靶點對應的化學成分與該制劑甲醇提取物中的化學成分進行匹配，獲取該制劑的主要有效成分。借助STRING數據庫和Cytoscape 3.7.1軟件構建共同靶點的蛋白質-蛋白質相互作用網絡，以節(jié)點度值篩選該制劑的關鍵靶點。結果：共鑒定出化合物48個，包括酚酸類化合物13個、生物堿類化合物10個、黃酮類化合物8個、萜類化合物6個、其他類化合物6個、脂質類化合物3個、鞣質類化合物1個、有機酸類化合物1個;對比網絡藥理學數據，推測芹菜素、木犀草素、槲皮苷類（含3，7-二氧-甲基槲皮素、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-7-O-葡萄糖苷、槲皮素3-O-β-D-葡萄糖苷）、掌葉防己堿、原兒茶酸-4-葡萄糖苷和3，4-二甲氧基肉桂酸等均為其主要有效成分，治療腸炎的關鍵靶點包括轉錄因子p65（RELA）、淀粉樣β/A4蛋白（APP）、G1/S特異性細胞周期蛋白D1（CCND1）、表皮生長因子受體（EGFR）、胰島素（INS）、雌激素受體（ESR1）、白細胞介素6（IL6）、核受體共激活劑1（NCOA1）、胱天蛋白酶8（CASP8）、原癌基因c（FOS）等。結論：共挖掘出復方仙鶴草腸炎膠囊中的主要有效成分9個（包括芹菜素、木犀草素、槲皮苷類等）及其治療腸炎的關鍵靶點10個（包括RELA、APP、CCND1等）。

關鍵詞 復方仙鶴草腸炎膠囊;網絡藥理學;化學成分;腸炎;靶點

Screening of Main Effective Components of Compound Agrimonia pilosula Enteritis Capsules and Targets of Enteritis

LI Jun，WANG Yingxian，LI Jiasheng，ZHANG Yi，WANG Ruirui（College of Chinese Materia Medica， Yunnan University of Chinese Medicine， Kunming 650500， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To screen the main effective components of Compound Agrimonia pilosula enteritis capsules and targets of enteritis. METHODS： UHPLC-MS/MS， MWDB database and relevant literature analysis were used to identify main chemical components in methanol extract of Compound A. pilosula enteritis capsules. TCMSP， PubChem and UniProt database were adopted to predict and screen the active ingredients and their potential targets. GeneCards and OMIM database were used to predict and screen enteritis related targets; common targets were screened by R language 4.0.2. The chemical components corresponding to the common targets were matched with the chemical components in the methanol extract of the preparation to obtain the main effective components of the preparation. With the help of STRING database and Cytoscape 3.7.1 software， the protein-protein interaction network was constructed， and the key targets of the preparation were screened by degree. RESULTS： A total of 48 compounds were identified， including 13 phenolic acids， 10 alkaloids， 8 flavonoids， 6 terpenoids， 6 other compounds， 3 lipids， 1 tannin and 1 organic acid. Compared with the network pharmacology data， apigenin， luteolin， quercetin （3，7-di-O-methylquercetin， Quercetin-3-O-β-D-galactoside， Quercetin-7-O-glucoside， Quercetin-3-O-β-D-glucoside）， palmatine， protocatechuic acid-4-glucoside and 3，4-dimethoxycinnamic acid were the main effective components. The key targets for the treatment of enteritis included RELA， APP， CCND1， EGFR， INS， ESR1， IL6， NCOA1， CASP8， FOS. CONCLUSIONS： A total of 9 main effective components （including apigenin， luteolin， quercetin， etc.） and 10 key targets for enteritis （including RELA， APP， CCND1， etc.） of Compound A. pilosula enteritis capsules are found.

KEYWORDS? ?Compound Agrimonia pilosula enteritis capsules; Network pharmacology; Chemical components; Enteritis; Targets

仙鶴草來源于薔薇科植物龍牙草Agrimonia pilosa Ledeb.的干燥地上部分[1]?！兑歪t(yī)植物藥》等彝族醫(yī)藥書籍載其味苦、澀，性寒，歸肝、胃、肺、大腸經[2];而2020年版《中國藥典》（一部）載其苦、澀，平，歸心、肝經[3]。彝醫(yī)常單用本品水煎劑以治療腹瀉、腹痛、膈食和痢疾[2];后在長期行醫(yī)用藥過程中發(fā)現(xiàn)，當遇到病勢沉重的患者和復雜多變的病情時，單味藥治療往往會出現(xiàn)藥力難濟和論治不全的情況，且大量使用單味藥還易引發(fā)毒副作用[4]。為此，云南著名民族老中醫(yī)來春茂主任醫(yī)師根據行醫(yī)經驗，加入黃連、木香、石菖蒲、桔梗和蟬蛻來增強仙鶴草的藥效并消減克制其毒副作用，制成復方?，F(xiàn)該方已被研發(fā)成復方仙鶴草腸炎膠囊（國藥準字Z53021633），由云南金碧制藥有限公司生產上市。

中藥復方成分復雜，其物質基礎研究對質量控制、有效成分確定及藥效機制探索等均具有重要意義。復方仙鶴草腸炎膠囊現(xiàn)收錄于2020年版《中國藥典》（一部）[3]。其作為非處方藥品在臨床使用較為廣泛，但是相關物質基礎研究甚少，加之該復方涉及6味中藥，其復雜的成分導致藥效機制和有效成分不明確，進而在生產加工過程中對其質量也難以進行有效控制?；诖?，本研究采用超高效液相色譜-串聯(lián)質譜技術（UHPLC-MS/MS）對復方仙鶴草腸炎膠囊甲醇提取物中的化學成分進行分析，通過與MWDB數據庫和文獻對比來鑒定其活性成分及歸屬;借助網絡藥理學研究思路對鑒定出的活性成分進行信息挖掘，篩選出復方仙鶴草腸炎膠囊治療腸炎的主要有效成分和相關靶點，旨在為深入研究該制劑的藥理作用提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括CBM30A型UHPLC儀（日本Shimadzu公司）、Applied Biosystems 6500 QTRAP型串聯(lián)質譜儀（美國Thermo Fisher Scientific公司）、AB265-S型電子分析天平（瑞士Mettlre Toledo公司，精確度0.01 mg）、Sangon Biotech微型渦旋混合儀[生工生物工程（上海）股份有限公司]等。

1.2 主要藥品與試劑

復方仙鶴草腸炎膠囊（批號171202，規(guī)格每粒0.4 g）購自云南金碧制藥有限公司，甲醇（色譜純）、乙腈（色譜純）均購自德國Merck公司;其余試劑均為分析純或實驗室常用規(guī)格，水為超純水。

2 方法

2.1 色譜條件

以Agilent SB-C18（2.1 mm×100 mm，1.8 ?m）為色譜柱，以0.1%甲酸水溶液（A）-乙腈（B）為流動相進行洗脫梯度（0～9.00 min，5%B→95%B;9.00～10.00 min，95%B;10.00～11.10 min，95%B→5%B）;流速為0.35 mL/min，柱溫為40 ℃，進樣量為2 ?L。

2.2 質譜條件

離子源為電噴霧離子源（ESI），離子源溫度為550 ℃;采用多反應監(jiān)測（MRM）進行正負離子掃描;噴霧電壓為5 500 V，氣簾氣壓力為30 psi;碰撞誘導電離參數設置為高，且在三重四極桿質譜中，每個離子對均根據優(yōu)化的去簇電壓和碰撞能進行掃描檢測。

2.3 復方仙鶴草腸炎膠囊甲醇提取物的化學成分分析

精密稱取復方仙鶴草腸炎膠囊內容物100 mg，溶解于甲醇1.2 mL中，于4 ℃下靜置過夜，并于期間渦旋30 s×6次，以提高提取率;然后以1 000×g離心10 min，吸取上清液，用0.22 ?m微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。取供試品溶液適量，按“2.1”“2.2”項下條件進行UHPLC-MS/MS分析。利用Analyst 1.6.3軟件對質譜數據進行處理?；贛WDB數據庫（由武漢邁特維爾生物科技有限公司提供），根據各成分的二級質譜信息對其進行定性分析，去除同位素信號，含K+、Na+、NH4+的重復信號，以及本身是其他更大分子量物質的碎片離子的重復信號，再對確認的化合物數據進行歸一化處理和聚類分析。通過與相關文獻比對，確認復方仙鶴草腸炎膠囊甲醇提取物中的化學成分及歸屬。

2.4 網絡藥理學分析

2.4.1 復方仙鶴草腸炎膠囊中活性成分及其潛在靶點的篩選 在中藥系統(tǒng)藥理學分析平臺（TCMSP，http：//lsp.nwu.du.cn/tcmsp.php）中分別輸入復方仙鶴草腸炎膠囊中的6味中藥（仙鶴草、黃連、木香、石菖蒲、桔梗和蟬蛻）進行成分檢索，以口服生物利用度（OB）>30%、類藥性（DL）>0.18為標準，篩選復方仙鶴草腸炎膠囊中的活性成分[5-6]。將篩選出的活性成分導入PubChem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/），結合Perl代碼和UniProt數據庫（http：//www.uniprot.org/uniprot/）獲取上述活性成分的潛在靶點。

2.4.2 腸炎相關靶點的獲取 以“Enteritis”為檢索詞，在GeneCard數據庫（http：//www.genecards.org/）和OMIM數據庫（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov）中進行搜索，合并結果、去除重復后，獲取腸炎的相關靶點。

2.4.3 復方仙鶴草腸炎膠囊治療腸炎的主要有效成分的確定 使用R語言4.0.2將“2.4.1”項下活性成分的潛在靶點和腸炎相關靶點進行匹配，獲得兩者的共同靶點。使用Cytoscape 3.7.1軟件構建“成分-靶點-疾病”網絡。該網絡中以節(jié)點（Node）分別代表藥物、成分、靶點與疾病，用邊線（Edge）表示上述節(jié)點的關聯(lián)。同時，將共同靶點的對應成分與“2.3”項下復方仙鶴草腸炎膠囊甲醇提取物中的化學成分進行匹配，獲取該制劑治療腸炎的主要有效成分。

2.4.4 復方仙鶴草腸炎膠囊治療腸炎的關鍵靶點的確定 將“2.4.3”項下的共同靶點導入STRING數據庫（https：//string db.org/），物種定義為“Homo sapiens”，使用Cytoscape 3.7.1軟件構建蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡，以綜合得分評價相關性，獲取相關性排序前30位的蛋白，統(tǒng)計其節(jié)點度值（Degree），度值越大表示對應蛋白的貢獻度越大[7]。以度值進行排序，獲取前10位的靶點作為復方仙鶴草腸炎膠囊治療腸炎的關鍵靶點。

3 結果

3.1 復方仙鶴草腸炎膠囊甲醇提取物中的化學成分

復方仙鶴草腸炎膠囊的總離子流圖（TIC）和典型MRM圖見圖1。

圖1C、1D展示了供試品中能夠被檢測到的物質，通過與MWDB數據庫比對，共初篩出化合物252個，包括酚酸類化合物45個（主要有原兒茶酸-4-葡萄糖苷、對羥基苯甲酸、阿魏酸、仙鶴草內酯、肉桂酸、綠原酸、新綠原酸等）、脂質類化合物41個（主要有十六烷酸、α-亞麻酸、亞油酸等）、黃酮類化合物26個（主要有木犀草素、染料木素、芹菜素、金合歡素、櫻黃素、5-羥基酸橙黃酮、芫花素、杜鵑素等）、生物堿化合物26個（主要有非洲防己堿、阿魏酰酪胺、8-氧黃連減、去亞基小檗堿甜菜堿、巴馬亭紅堿、菖蒲堿甲等）、有機酸類化合物25個（主要有延胡索酸、馬來酸、辛二酸等）、萜類化合物24個（主要有去氫木香內酯、木香烴內酯、科羅索酸、地榆皂苷B等）、木質素類和香豆素類化合物9個（主要有秦皮乙素、瑞香素、二甲氧基瑞香素等）、鞣質類化合物5個（主要有沒食子酸等），以及其他類化合物51個（主要有異土木香內酯、α-木香酸、偽綿馬素、遠志酸等）。通過與文獻[8-17]比對，最終確認了化合物48個，包括酚酸類化合物13個，主要來源于仙鶴草和黃連;生物堿類化合物10個，主要來源于黃連;黃酮類化合物8個，主要來源于仙鶴草;鞣質類化合物1個，來源于仙鶴草;萜類化合物6個，主要來源于仙鶴草和木香;脂質類化合物3個，主要來源于木香和石菖蒲;有機酸類化合物1個，來源于石菖蒲;其他類化合物6個，主要來源于仙鶴草和木香，其主要成分分析結果見表1。

3.2 復方仙鶴草腸炎膠囊中治療腸炎的有效成分

共獲得復方仙鶴草腸炎膠囊中6味中藥的活性成分672個，潛在靶點4 876個;腸炎的相關靶點有2 762個;成分與腸炎的共同靶點有42個。復方仙鶴草腸炎膠囊的“成分-靶點-疾病”網絡見圖2（圖中，黃色正方形代表疾病，紫色長方形代表復方仙鶴草腸炎膠囊，綠色三角形代表疾病與藥物共同靶點，天藍色橢圓代表復方仙鶴草的活性成分，連線代表活性成分和靶點之間的關系）。

通過與“3.1”項下成分進行匹配，推測芹菜素、木犀草素、槲皮苷類（含3，7-二氧-甲基槲皮素、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-7-O-葡萄糖苷、槲皮素3-O-β-D-葡萄糖苷）、掌葉防己堿、原兒茶酸-4-葡萄糖苷和3，4-二甲氧基肉桂酸等均是復方仙鶴草腸炎膠囊治療腸炎的主要有效成分。

3.3 復方仙鶴草腸炎膠囊中治療腸炎的關鍵靶點

通過網絡藥理學分析推測，得轉錄因子p65（RELA）、淀粉樣β/A4蛋白（APP）、G1/S特異性細胞周期蛋白D1（CCND1）、表皮生長因子受體（EGFR）、胰島素（INS）、雌激素受體（ESR1）、白細胞介素6（IL6）、核受體共激活劑1（NCOA1）、胱天蛋白酶8（CASP8）、原癌基因c（FOS）等10個靶點是復方仙鶴草腸炎膠囊治療腸炎的關鍵靶點，其度值分別為20、16、15、15、15、14、14、14、13、13。PPI網絡見圖3，關鍵靶點及其度值統(tǒng)計見圖4[圖中，絲裂原激活的蛋白激酶8（MAPK8）、載脂蛋白B（APOB）、蛋白激酶Cζ類型（PRKCZ）、胱天蛋白酶3（CASP3）、糖原合酶激酶3β（GSK3B）、血管內皮生長因子A（VEGFA）、視網膜母細胞腫瘤相關蛋白（RB1）、雄激素受體（AR）、核因子κB激酶亞基β的抑制劑（IKBKB）;核因子κB必須調節(jié)劑（IKBKG）、核因子κB105亞基（NFκB1A）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）、26S蛋白酶體非ATP酶調節(jié)亞基3（PSMD3）、蛋白酶體激活物亞基3（PSME3）、Toll樣受體4（TLR4）、有絲分裂特異性細胞周期蛋白B1（CCNB1）;CD36-血小板糖蛋白4、受體酪氨酸蛋白激酶erbB-2（ERBB2）、缺氧誘導因子1α（HIFA）]。

4 討論

復方仙鶴草腸炎膠囊是云南著名民族老中醫(yī)來春茂主任醫(yī)師的秘方，主要由仙鶴草、黃連、木香、石菖蒲、桔梗、蟬蛻等中藥組成，方中仙鶴草既能收澀止瀉止血，又能消積止痢、補虛健脾，對血痢及久病瀉痢尤為適宜;黃連清熱利濕，去病因以治本，共為君藥。木香行氣止痛，石菖蒲化濕和胃，共為臣藥。蟬蛻疏風清熱止痙，桔梗以利升清降濁，共為佐藥。全方配伍，共奏清熱燥濕、健脾止瀉之功。該方可用于臨床治療脾虛濕熱內蘊所致的泄瀉急迫、瀉而不爽，或大便溏瀉、食少倦怠、腹脹腹痛等癥以及有上述證候的急、慢性腸炎患者[18]。經過臨床實踐發(fā)現(xiàn)，復方仙鶴草腸炎膠囊能夠有效治療慢性腸炎，但物質基礎研究尚未明確[19]。

本研究采用UHPLC-MS/MS技術對復方仙鶴草腸炎膠囊的化學成分進行了分析，結合特征碎片離子等質譜信息，與MWDB數據庫進行比對，對各個質譜峰進行了歸屬，鑒定出252個化學成分;通過與文獻進行比對，最終確認了48個化合物。再與網絡藥理學分析結果進行匹配，推測芹菜素、木犀草素、槲皮苷類（含3，7-二氧-甲基槲皮素、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-7-O-葡萄糖苷、槲皮素3-O-β-D-葡萄糖苷）、掌葉防己堿、原兒茶酸-4-葡萄糖苷、3，4-二甲氧基肉桂酸等均是復方仙鶴草腸炎膠囊治療腸炎的主要有效成分?，F(xiàn)有文獻報道，48個主要成分中的漢黃芩素、槲皮素對腸炎也有一定的治療作用，可作為后續(xù)研究的對象之一[20-21]。通過UHPLC-MS/MS技術和對比MWDB數據庫，鑒定出復方仙鶴草腸炎膠囊中的252個化學成分，但是對比文獻僅確認了其中48個化合物，考慮可能是其制備工藝為在傳統(tǒng)水煎煮基礎上增加了醇沉工藝，在煎煮和醇沉的過程中，方中藥材的化學成分發(fā)生了反應，轉化成其他化合物，比如仙鶴草中鞣質類沒食子酸轉化成了沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯、2-O-沒食子酰-β-D-葡萄糖苷和3-O-沒食子酰基-β-D-葡萄糖。另外，復方仙鶴草腸炎膠囊中的仙鶴草、木香和石菖蒲均具有揮發(fā)性成分，且2020年版《中國藥典》（一部）中規(guī)定其提取工藝需將木香和石菖蒲中揮發(fā)油提取出來并噴加到內容顆粒上[3]。因此，后續(xù)可以采用氣質聯(lián)用技術對該制劑中揮發(fā)性成分進行更深一步的研究，使其化學成分更明確。

PPI網絡圖顯示，RELA、APP、CCND1、EGFR、INS、ESR1、IL6、NCOA1、CASP8、FOS等靶點處于網絡核心位置。其中，通過STRING數據庫檢索可知，RELA為核因子κB轉錄因子p65，與炎癥相關;IL6為成纖維細胞與活化的T細胞產生的炎癥因子，表達上升時表示機體產生了炎癥反應[22];EGFR的表達增加，可以使其與表皮生長因子大量結合，促進DNA的合成，從而促進腸黏膜的生長和增殖，恢復正常腸黏膜屏障功能[23];激活ESR通路則可以上調髓系來源抑制性細胞分泌Ⅰ型精氨酸酶，進而通過提高IL17A的水平來促進腸黏膜修復相關因子的表達，從而緩解腸炎癥狀[24];此外，臨床通過檢測血清中的APP水平來評估腸炎患者輕重程度、合理用藥、預后判斷等提供客觀依據[25]。以上內容均提示，復方仙鶴草腸炎膠囊的有效成分可能通過上述靶點來實現(xiàn)對腸炎病理進程的多相調控。

綜上所述，本研究共挖掘出復方仙鶴草腸炎膠囊中的主要有效成分6個（包括芹菜素、木犀草素、槲皮素等）及治療腸炎的關鍵靶點10個（包括RELA、APP、CCND1等），為進一步闡釋其藥效物質基礎提供了參考。

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（收稿日期：2020-11-09 修回日期：2021-03-17）

（編輯：鄒麗娟）