從腸道菌群角度探討益生元食品干預(yù)血脂異常研究概況

周穎 陳民

摘要：血脂異常，作為動(dòng)脈粥樣硬化最緊要風(fēng)險(xiǎn)要素之一，與心腦血管病癥息息相關(guān)，嚴(yán)重威脅人類生存質(zhì)量。根據(jù)現(xiàn)有記載和研究，菊粉類果聚糖具有改善高脂血癥的功效，但因其機(jī)理相對(duì)復(fù)雜暫未有明確論述，故針對(duì)菊粉類果聚糖對(duì)高脂血癥的調(diào)控作用及機(jī)理進(jìn)行了如下探討。

關(guān)鍵詞：血脂異常;健脾化痰;腸道菌群;益生元;菊粉類果聚糖

中圖分類號(hào)：R589.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2021）04-0088-04

高脂血癥，是我國(guó)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展進(jìn)步以來(lái)逐步成為國(guó)民常見(jiàn)而往往忽視或輕視的代謝疾病之一。然而，血脂異常時(shí)常與糖尿病、高血壓、吸煙史等心血管危險(xiǎn)因素相互作用，并且是動(dòng)脈粥樣硬化的重要元兇，從而大大增加了心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率，威脅人類健康生活質(zhì)量水平。而腸道菌群，這一目前尚在研究的新興項(xiàng)目，或許可以從另一角度幫助人們解決被高脂血癥所困擾的患者及研究人員的問(wèn)題。

1 西醫(yī)關(guān)于高脂血癥的機(jī)制研究

高脂血癥（dyslipidemia）又被稱之為血脂異常，是脂肪在代謝和運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的異常表現(xiàn)，一般來(lái)說(shuō)是指血漿中甘油三酯（TG）和（或）膽固醇（TC）的升高，其中也包含了高密度脂蛋白膽固醇（HDL）的降低[1]。介于脂質(zhì)基本不溶于水，其在血漿中會(huì)憑借與蛋白質(zhì)聯(lián)結(jié)的方式以脂脂蛋白的形式存在，所以，血脂異常又被稱之為脂蛋白異常血癥（dyslipoproteinemia）。作為動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)要素之一，血脂異常往往與高血壓、糖尿病、吸煙等其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素相互作用，使心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率大幅度升高。而且高脂血癥往往沒(méi)有明顯自覺(jué)癥狀，是動(dòng)脈粥樣硬化最關(guān)鍵的風(fēng)險(xiǎn)要素，而因此引發(fā)的心腦血管疾病是健康的第一大兇手[2]。根據(jù)大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化在人體內(nèi)最常表現(xiàn)為高膽固醇血癥，而其中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，即ɑ脂蛋白）減低，相應(yīng)的載脂蛋白A（apoA）降低;總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，即β脂蛋白）、甘油三酯（TG）或極低密度脂蛋白膽固醇（VDLD-C，即前β脂蛋白）增高，相應(yīng)的載脂蛋白B（apoB）升高，以上均被認(rèn)為是危險(xiǎn)要素[3]。脂蛋白代謝經(jīng)過(guò)相對(duì)而言較為復(fù)雜，無(wú)論任何因素，如果能夠?qū)е轮|(zhì)攝入途徑、脂蛋白制作合成、代謝過(guò)程中關(guān)鍵酶變異或降解過(guò)程中受體通路受阻等，均可能導(dǎo)致高脂血癥的產(chǎn)生。人體內(nèi)的脂蛋白一般有兩種代謝過(guò)程：內(nèi)源性代謝途徑是指經(jīng)由肝細(xì)胞合成的極低密度脂蛋白膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹忻芏戎鞍啄懝檀己偷兔芏戎鞍啄懝檀?，并被肝臟或腎臟腸道等其他器官代謝的途徑;外源性代謝過(guò)程是指經(jīng)由消化道攝入食物中的甘油三酯及膽固醇在小腸中制作合成乳糜顆粒（CM）及其進(jìn)一步的代謝途徑。除此之外，人體內(nèi)還擁有一個(gè)途徑叫做膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，即將膽固醇從體內(nèi)分布的器官和血液中再次轉(zhuǎn)運(yùn)回到肝臟進(jìn)行進(jìn)一步的代謝以及再循環(huán)[4]。膽固醇分為外源性膽固醇（食物攝?。┖蛢?nèi)源性膽固醇，其中內(nèi)源性膽固醇是由乙酸構(gòu)成，通常在肝細(xì)胞和小腸中制作合成，而合成膽固醇的基質(zhì)乙酰輔酶A由人體中的生命活動(dòng)物質(zhì)如脂肪酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生，并且被3羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶將其催化的合成過(guò)程。人體循環(huán)中膽固醇的布輸包括參與細(xì)胞膜的形成，參與類固醇激素的產(chǎn)生并合成膽酸鹽以及維生素D，并被儲(chǔ)存于人體組織等。而有生成過(guò)多未被及時(shí)利用的膽固醇和膽酸鹽會(huì)被排入腸道，可經(jīng)腸-肝循環(huán)再次吸收至肝臟中被再次使用。而未被腸-肝循環(huán)再次吸收的剩余膽固醇將會(huì)在小腸的下段被轉(zhuǎn)化為類固醇，最終與其他廢物形成糞便排出體外。因此學(xué)者和廣大醫(yī)生患者的共識(shí)中，降低腸-肝循環(huán)再次吸收的剩余膽固醇或者增加腸道中類固醇的轉(zhuǎn)化率是改善和治療血脂異常的一條有效道路。

2 中醫(yī)關(guān)于高脂血癥的機(jī)制研究

雖然在我國(guó)古代醫(yī)書(shū)中并沒(méi)有明確的關(guān)于血脂異常的直接描述，但是通常認(rèn)為“膏”“肥”“痰濁”“脂”等接近于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的血脂異常的定義。大多中醫(yī)學(xué)者也認(rèn)為脾虛痰濁，膏脂轉(zhuǎn)輸障礙是血脂異常的關(guān)鍵病機(jī)[5]。“人受氣于谷，谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營(yíng)，濁者為衛(wèi)”，《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》原文中闡述了周身精氣源自脾胃的受納、運(yùn)化和輸布?！鹅`樞·五癃津液別》中亦云，“五谷之津液和合而為膏者，內(nèi)滲于骨空，補(bǔ)益腦髓，而下流于陰股”，提出膏脂源于脾胃受納的五谷津液的理論。《素問(wèn).通評(píng)虛實(shí)論》篇中也表達(dá)過(guò)同種觀點(diǎn)，“甘肥貴人，則膏粱之疾也?！?，即指出過(guò)食肥甘厚味，膏脂攝入過(guò)度導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失司，積聚成痰濁?！镀⑽刚摗分姓撌觥安荒苁郴蛏偈扯剩m肥而四肢不舉”，張景岳關(guān)于脾氣虛導(dǎo)致生痰也有“正以脾氣愈虛，則全不能化，而水液盡為痰也”。古代醫(yī)學(xué)典籍及醫(yī)學(xué)大家均闡述了本虛標(biāo)實(shí)為肥胖的病因及病理機(jī)制，脾虛為本，痰濁為標(biāo)，脾氣的盛衰虛實(shí)決定了肥胖的病因病機(jī)。常人若素體脾虛或不擅保養(yǎng)以至脾失健運(yùn)，佐以平素喜食厚味肥甘等精饈，喜靜惡勞，便會(huì)導(dǎo)致血脂異常的癥狀。而大腸作為“傳道之官，變化出焉”，將被小腸傳導(dǎo)之下的糟粕和未吸收的精微物質(zhì)再次進(jìn)行清濁的分辨和過(guò)濾，其清者，為營(yíng)養(yǎng)和水，即中醫(yī)所說(shuō)的“津液”，因此大腸主司津液的運(yùn)化布輸。一旦大腸的生理功能出現(xiàn)異常，津液的傳導(dǎo)也隨之出現(xiàn)變化，不論津液停滯或是消弭，都最終促成了“痰濁”的生成。且肺與大腸相表里，肺部作為生痰之源，與肺息息相關(guān)的大腸對(duì)于痰的生成與轉(zhuǎn)化方面也承擔(dān)著重要的職責(zé)。

3 腸道菌群和益生元在高脂血癥中的應(yīng)用

數(shù)以萬(wàn)計(jì)的微生物在人體中共同生存，尤其在腸道中更是繁盛，這些微生物參與我們對(duì)食物的吸收和利用，我們稱其為腸道菌群。一個(gè)正常人腸道內(nèi)腸道菌群可達(dá)到1013個(gè)菌種，其數(shù)目超過(guò)體內(nèi)自身細(xì)胞數(shù)量的十倍。人體的生長(zhǎng)代謝不僅僅受控于自身基因，寄生體內(nèi)的腸道菌群的遺傳信息也擁有著重要作用，有些學(xué)者甚至將其看作是人體器官之一，并提出通過(guò)改變腸道菌群的遺傳基因進(jìn)而對(duì)人體一部分疾病進(jìn)行防治。腸道菌群菌種近五百種，其中乳桿菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬等對(duì)于人體正常生命活動(dòng)有促進(jìn)作用，通常被稱為有益菌屬。近年來(lái)，越來(lái)越多學(xué)者熱衷探索腸道菌群和高脂血癥的聯(lián)系，并取得了一定進(jìn)展。Velagapudi通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了腸道菌群不單對(duì)宿主的能量能量?jī)?chǔ)存、釋放、轉(zhuǎn)移和利用產(chǎn)生影響和改變，還改變了宿主的血脂情況[6];而Cani等[7]則提出高脂飲食降低腸道菌群中有益菌的數(shù)量進(jìn)而破壞腸道菌群的正常結(jié)構(gòu)和腸道通透性。關(guān)于益生元的概念，最早在1995年被Gibson等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究探討，最終在2017年的國(guó)際益生菌與益生元科學(xué)聯(lián)合會(huì)（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics，ISAPP）會(huì)議上完善該概念;益生元，一類被宿主體內(nèi)微生物選擇性地利用并對(duì)宿主自身有健康作用的物質(zhì)[8]。而在眾多益生元中，菊粉型果聚糖這類不被人體消化的短鏈多糖型益生元是研究最為頻繁和熱烈的益生元之一，其既可以通過(guò)選擇性的促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌的增值抑制有害菌的數(shù)量從而調(diào)節(jié)腸道菌群[9]，還能夠以其可溶性膳食纖維的特性增加糞便的持水性和容量進(jìn)而改善排便情況[10]。目前對(duì)于菊粉對(duì)血脂代謝的調(diào)節(jié)作用，相關(guān)的試驗(yàn)及研究尚未得到明確結(jié)論，但有部分動(dòng)物試驗(yàn)證明了菊粉類果聚糖具有降低甘油三酯的作用[11-13]，而國(guó)內(nèi)也有學(xué)者涉獵益生元食品藥品對(duì)人類血脂異常的實(shí)驗(yàn)研究[14-16]，因此可以展望，日后研究可以以脾虛痰濁型血脂異常型患者為試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群，探討菊粉類益生元食品對(duì)脾虛痰濁型血脂異常的影響及其機(jī)制的研究，為其更好的開(kāi)發(fā)利用提供理論基礎(chǔ)。

4 益生元食品干預(yù)脾虛痰濁型血脂異常的機(jī)制探討

基于“以脾論治”血脂異常理論，本次研究將通過(guò)檢測(cè)藥物激活膽X受體（LRX）表達(dá)基因ABCA1，觀察膽固醇變化，進(jìn)而反映機(jī)體血脂情況，并通過(guò)檢測(cè)腸道菌群中的部分桿菌，尋找益生元食品干預(yù)過(guò)程中機(jī)體有效指標(biāo)且與血脂異常的聯(lián)系。在脾虛狀態(tài)下，腸道內(nèi)各菌群的功能和結(jié)構(gòu)均發(fā)生了改變，調(diào)節(jié)藥物激活膽X受體（LXR）目標(biāo)基因ABCA1及卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶 LCAT的表達(dá)影響TMA/FMO3/TMAO信號(hào)通路，進(jìn)而影響膽固醇（TC）質(zhì)量與功能，最終會(huì)阻礙和干擾膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）過(guò)程。其中，脾失健運(yùn)/腸道菌群異常是脾虛膏脂轉(zhuǎn)輸障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，ABCA1及LCAT是腸道菌群異常影響TC的關(guān)鍵分子，TMA/FMO3/TMAO信號(hào)通路為關(guān)鍵環(huán)節(jié)。RCT是機(jī)體維持脂質(zhì)代謝平衡的主要途徑，肝臟作為參與RCT的重要器官，可把體內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸并的形式將其排出體外，保證機(jī)體正常的脂質(zhì)代謝經(jīng)過(guò)。膽固醇外流是RCT起始階段，首先ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)磷脂流出，而后與載脂蛋白A1（ApoA1）結(jié)合形成磷脂-ApoA1復(fù)合物，該復(fù)合物可捕獲細(xì)胞內(nèi)通過(guò)擴(kuò)散作用流出膽固醇，進(jìn)而形成前β高密度脂蛋白，在LCAT的作用下，將其轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓懝檀减サ那驙?、成熟的高密度脂蛋白（HDL），進(jìn)而促進(jìn)HDL攜帶外周組織中剩余的膽固醇隨血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。相關(guān)研究指出，F(xiàn)MO3刺激巨噬細(xì)胞RCT的途徑為激活肝臟X受體（LXR），并從達(dá)到平衡膽固醇的目的。相反，F(xiàn)MO3的去除則加重肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和部分炎癥，降低肝氧膽固醇水平和隨后的LXR激活水平。因此，F(xiàn)MO3被認(rèn)為是肝膽固醇和甘油三酯的代謝、炎癥和ER應(yīng)激的中心[17]。這些研究表明代謝脂類的關(guān)鍵途徑為通過(guò)腸道菌群對(duì)TMA/FMO3/TMAO途徑的驅(qū)動(dòng)。健脾祛痰法可通過(guò)恢復(fù)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，改善TC質(zhì)量與功能，糾正RCT過(guò)程，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群可將膽堿類物質(zhì)分解為三甲胺（TMA），經(jīng)腸道吸收回血液并進(jìn)一步進(jìn)入肝臟后，TMA在黃素單氧酶（FMO3）的作用下形成為氧化三甲胺（TMAO），而TMAO可促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。因此維持腸道菌群穩(wěn)定以糾正腸道菌群失調(diào)必然成為預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的新方向。我們推測(cè)腸道菌群失調(diào)與脾虛膏脂轉(zhuǎn)輸障礙之間有著必然聯(lián)系。隨著社會(huì)的發(fā)展和經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步，溫飽已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不再是我國(guó)居民所追求的生活水平，健解決亞健康狀態(tài)和防治疾病逐漸成為新 的生存目標(biāo)?？茖W(xué)知識(shí)的進(jìn)步和對(duì)健康的渴望使得大家對(duì)益生元食品等能夠協(xié)助機(jī)體穩(wěn)步維系正常機(jī)能的新生代醫(yī)療保健產(chǎn)品的接受度和受歡迎程度也在日趨增高。因此可以預(yù)測(cè)今后研究方向?qū)?huì)以脾虛痰濁高脂血癥人群為研究對(duì)象，以益生元食品為干預(yù)手段，探討脾虛痰濁、腸道菌群紊亂及高血脂癥三者在分子水平層面的相關(guān)性，初步評(píng)價(jià)健脾袪痰法對(duì)脾虛狀態(tài)下腸道菌群失調(diào)的調(diào)控療效，探討中醫(yī)食療治法以健脾祛痰干預(yù)血脂異常的作用及效應(yīng)機(jī)制。

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（收稿日期：2020-12-07）