張琳赟 劉杰 吳皖靈 羅園媛 朱紅 潘德鋒
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱“冠心病”)是心血管系統(tǒng)最常見的疾病之一,其高死亡率及高致殘率嚴(yán)重影響人們的生活。據(jù)估算,心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億,其中冠心病患者達(dá)1100萬[1]。冠心病的流行病學(xué)和危害是巨大的公共衛(wèi)生問題,其診斷及治療值得關(guān)注。目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是治療冠心病的一種有效手段。但是由于PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)等因素造成患者再次血運(yùn)重建,仍是PCI術(shù)后不可忽視的問題之一,也是臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)之一。
目前研究大多集中于預(yù)測PCI術(shù)后ISR的發(fā)生,但是ISR的程度有所不同,并不是所有ISR都需要進(jìn)行再次血運(yùn)重建。目前關(guān)于PCI術(shù)后因再狹窄導(dǎo)致再次進(jìn)行血運(yùn)重建的相關(guān)研究很少,較單獨(dú)預(yù)測是否發(fā)生ISR更具臨床意義。且目前研究多數(shù)集中于獨(dú)立危險因素的分析及回歸方程預(yù)測,而構(gòu)建列線圖模型較傳統(tǒng)的預(yù)測方法具有更加直觀、形象、簡便的優(yōu)勢。因此,本研究從患者的一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、手術(shù)資料等方面回顧性分析了因嚴(yán)重ISR導(dǎo)致冠心病患者PCI術(shù)后再次血運(yùn)重建的危險因素,并構(gòu)建列線圖臨床預(yù)測模型,旨在篩選出高?;颊?,以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床決策。
回顧性分析2013年6月至2019年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院(簡稱我院)行PCI術(shù)并復(fù)查冠狀動脈造影(coronary angiography,CAG)的1083例患者的病例資料。ISR定義為原支架及其邊緣兩端5 mm以內(nèi)存在血管直徑>50%的狹窄[2]。根據(jù)患者是否因ISR再次血運(yùn)重建分組:因嚴(yán)重ISR行血運(yùn)重建(ISRRevasc)組(209例)、無或輕中度ISR無需行血運(yùn)重建(N-Revasc)組(874例)。納入標(biāo)準(zhǔn):于我院心內(nèi)科行CAG術(shù),根據(jù)結(jié)果診斷為嚴(yán)重冠心?。ǘx為至少一支主要冠狀動脈血管中存在≥70%的管腔狹窄),首次成功行PCI術(shù)(藥物洗脫支架);再次血運(yùn)重建治療均為臨床癥狀及客觀指標(biāo)(心電圖、心肌酶學(xué)等)驅(qū)使的PCI;若有多次血運(yùn)重建史,則選取前2次連續(xù)性病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往于外院有PCI史;(2)無法在PCI術(shù)后于我院復(fù)查CAG;(3)復(fù)查CAG示病變較重,拒絕PCI,建議行冠狀動脈旁路移植術(shù);(4)計劃內(nèi)分次行PCI;(5)嚴(yán)重肝腎功能不全、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、病毒性心肌炎、無法控制的嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤,預(yù)期壽命<12個月。
1. 2. 1 一般資料 收集入組患者首次入院時的一般臨床資料及既往病史情況,主要包括:年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、急性心肌梗死病史、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)病史、術(shù)后是否正規(guī)行雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛)12個月等。
1. 2. 2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者于首次入院后24 h內(nèi)采集靜脈血行實(shí)驗(yàn)室檢查。生化指標(biāo)包括:入院時糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting blood-glucose,F(xiàn)BG)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿酸(uric acid,UA)、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(neutrophil count,NE)、淋巴細(xì)胞計數(shù)(lymphocyte count,LY)、血紅蛋白(hemoglobin,HGB),并計算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)。監(jiān)測血脂控制情況,包括:第二次入院復(fù)查時低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproteincholesterol,LDL-C)是否>1.8 mmol/L、脂蛋白a[lipoprotein(a),Lp(a)]是否>300 mg/L。
1. 2. 3 PCI術(shù)資料 CAG時一般采用標(biāo)準(zhǔn)體位:左冠狀動脈至少投照4個體位,右冠狀動脈至少投照2個體位,且每支血管至少選取兩個相互垂直的標(biāo)準(zhǔn)體位進(jìn)行投照,依據(jù)患者冠狀動脈解剖特點(diǎn)不同可適當(dāng)增加投照體位。根據(jù)病變的特征及臨床情況選擇合適的PCI策略。復(fù)查CAG時采用相同的投照體位。CAG及PCI術(shù)均由經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師實(shí)施。通過影像歸檔和通信系統(tǒng)及定量冠狀動脈造影,由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師對圖像進(jìn)行分析,并收集以下手術(shù)資料:2次手術(shù)間隔隨訪時間,病變支數(shù),靶血管,是否急診PCI,靶病變有無慢性完全閉塞(chronic total occlusion,CTO)病變、鈣化病變、分叉病變、開口病變、扭曲成角病變,置入支架總長度,平均置入支架直徑,置入支架數(shù)量,是否在血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound,IVUS)或旋磨輔助下治療等。
采用SPSS 22.0、Medcalc 15.0軟件對收集的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)及率表示,采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計量資料采用(x-±s)表示,采用t檢驗(yàn);偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M(Q1,Q3)]表示,采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸法進(jìn)行分析,并計算比值比及95%可信區(qū)間。檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過R Studio軟件對模型進(jìn)行Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證,并輸出列線圖模型。
相比于N-Revasc組,ISR-Revasc組患者糖尿病史占有更高的比例(41.6%比22.2%,P<0.001),差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者男性、年齡、高血壓病史、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、既往心肌梗死病史、既往卒中/TIA病史、術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療12個月(阿司匹林+替格瑞洛/氯吡格雷)等比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05,表1)。
ISR-Revasc組的HbA1c高于N-Revasc組[6.3%(5.9%,7.2%)比6.2%(5.9%,6.8%),P=0.045],且ISR-Revasc組患者LDL-C>1.8 mmol/L、Lp(a)>300 mg/L所占的比例明顯高于N-Revasc組(68.9%比49.8%、56.9%比25.4%,均P<0.001),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組FGB、Scr、UA、WBC、NE、LY、NLR、HGB比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05,表2)。
表1 兩組患者一般資料比較
表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較
與N-Revasc組相比,ISR-Revasc組在多支病變(multivessel disease,MVD)(88.5%比77.7%)、同時處理多支血管(43.5%比36.2%)、CTO病變(15.8%比7.8%)上有更高的比例,且置入支架總長度[58(33,95)mm比41(24,65)mm]更長、數(shù)量[2(1,3)枚比2(1,2)枚]更多、直徑[2.80(2.66,3.00)mm比2.90(2.74,3.16)mm]更小,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。兩組隨訪時間、鈣化病變比例、分叉病變比例、開口病變比例、扭曲成角病變比例、靶血管分布、急診PCI比例、IVUS輔助比例、旋磨儀器輔助比例比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05,表3)。
根據(jù)上述單因素分析結(jié)果,將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)及有明確臨床意義的指標(biāo)全部納入logistic多因素回歸,納入指標(biāo)為糖尿病史、HbA1c水平、LDL-C>1.8 mmol/L、Lp(a)>300 mg/L、MVD、同時處理多支血管、CTO病變、置入支架總長度、平均支架直徑、支架置入數(shù)量。logistic多因素回歸結(jié)果顯示:Lp(a)>300 mg/L(P<0.001,OR3.579,95%CI2.561~5.003),LDL-C>1.8 mmol/L(P=0.001,OR1.834,95%CI1.294~2.599)、糖尿病病史(P<0.001,OR2.426,95%CI1.637~3.595)、MVD(P=0.014,OR1.844,95%CI1.133~3.002)、支架置入長度(P<0.001,OR1.025,95%CI1.014~1.037)是冠心病患者PCI術(shù)后因嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的獨(dú)立危險因素(圖1)。
表3 兩組患者手術(shù)情況比較
根據(jù)logistic多因素回歸分析的結(jié)果[Lp(a)>300 mg/L、LDL-C>1.8 mmol/L、糖尿病病史、MVD、支架置入長度]及各個指標(biāo)的回歸系數(shù),建立回歸方程。P為預(yù)測發(fā)生再次血運(yùn)重建的概率,取值為0~1,P值越大,則患者PCI術(shù)后需要再次血運(yùn)重建的可能性越大,回歸方程如下:Logit(P)=-2.804+0.866×(糖尿病病史,有=1,無=0)+1.275×[Lp(a)>300 mg/L,是=1,否=0]+0.606×(LDL-C>1.8 mmol/L,是=1,否=0)+0.612×(MVD,有=1,無=0)+0.025×置入支架長度(mm)。
圖 1 嚴(yán)重ISR行再次血運(yùn)重建logistic多因素回歸森林圖
通常用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評估預(yù)測模型的區(qū)分度/鑒別能力。將患者是否再次血運(yùn)重建作為狀態(tài)變量,將logistic回歸得出的5個獨(dú)立危險因素作為檢驗(yàn)變量,繪制ROC曲線(圖2),曲線下面積為0.766,標(biāo)準(zhǔn)誤為0.0184,95%CI為0.740~0.791,區(qū)分度較好。通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)來評價預(yù)測模型的適配度。結(jié)果顯示,Hosmer-Lemeshowχ2=8.948,P=0.347>0.05,提示模型適配度較好。模型預(yù)測值與實(shí)際觀測值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,預(yù)測模型有較好的校準(zhǔn)能力。
采用Bootstarp方法從納入研究的受試者中內(nèi)部驗(yàn)證風(fēng)險模型,再抽樣次數(shù)B=1000,并繪制校準(zhǔn)曲線。結(jié)果顯示:校準(zhǔn)圖形中標(biāo)準(zhǔn)曲線與預(yù)測校準(zhǔn)曲線貼合良好,表示模型符合度良好(圖3)。
根據(jù)logistic回歸結(jié)果繪制列線圖(圖4)。列線圖是使用一些互不相交的線段來推算事件的發(fā)生概率,它把原本由字母數(shù)字組成的公式以圖形的形式可視化展示,這是列線圖的優(yōu)勢。
圖 2 預(yù)測模型ROC曲線
圖 3 預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線(重復(fù)抽樣Bootstarp法,B=1000)
圖 4 冠心病患者PCI術(shù)后因嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的臨床預(yù)測模型列線圖
冠心病的患病率及死亡率逐年攀升,其高致死率、致殘率嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。PCI術(shù)的發(fā)展和普及改善了冠心病患者的預(yù)后,目前廣泛應(yīng)用于臨床。但在目前臨床實(shí)踐中,由于PCI術(shù)后存在ISR等問題,再次血運(yùn)重建仍然常見。雖然第二代藥物洗脫支架的使用進(jìn)一步降低了支架的再狹窄率,但有研究報道,冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率仍高達(dá)10%[3]。再次血運(yùn)重建目前仍然是PCI面臨的主要臨床挑戰(zhàn)[2]。因此,預(yù)測嚴(yán)重ISR導(dǎo)致的再次血運(yùn)重建、篩選出高?;颊呔哂兄匾呐R床意義和指導(dǎo)意義。本研究冠心病患者PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率為19.3%,高于平均水平,可能與徐州地區(qū)高鹽高脂飲食有關(guān)。
本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn), Lp(a)>300 mg/L及LDL-C>1.8 mmol/L、糖尿病病史、MVD、支架置入長度是冠心病患者PCI術(shù)后因嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的獨(dú)立危險因素,這與國內(nèi)外多位學(xué)者研究結(jié)果[4-6]相似,同時也驗(yàn)證了本研究結(jié)果的可靠性。LDL-C的重要性不言而喻,大量研究證實(shí),血脂異常,尤其是LDL-C升高是導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化性心血管?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素,建議將LDL-C作為血脂控制的首要目標(biāo)。根據(jù)我國《血脂異?;鶎釉\療指南(2019年)》[7],對于極高危的ASCVD患者,建議將LDL-C控制在1.8 mmol/L以下,并施行積極的生活干預(yù)。而Lp(a)與LDL-C在脂質(zhì)成分上十分相似,Lp(a)的載脂蛋白部分由一分子載脂蛋白B100和一分子載脂蛋白A共同組成。Lp(a)經(jīng)氧化修飾后,在清道夫受體及吞噬作用下,可被單核巨噬細(xì)胞大量攝取和降解,形成大量泡沫細(xì)胞,從而引發(fā)一系列的動脈粥樣硬化過程。而且Lp(a)在結(jié)構(gòu)上與纖溶酶原相似,可與纖溶酶原激活劑競爭,使纖溶功能降低,引起凝血功能亢進(jìn),這會使動脈粥樣硬化斑塊表面形成血栓的概率增大,從而加速動脈粥樣硬化病變的發(fā)展[8]?!吨袊扇搜惓7乐沃改希?016年修訂版)》[9]也指出,通常以300 mg/L作為切點(diǎn),極高的Lp(a)可能代表一種新的遺傳性脂質(zhì)紊亂,與極高的ASCVD終身風(fēng)險相關(guān)。Arnold等[10]研究發(fā)現(xiàn),多支病變是PCI術(shù)后再次血運(yùn)重建的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子。在我國漢族人群中,多支病變依然是冠狀動脈粥樣硬化病情進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測因子[11]。目前雖然MVD已被廣泛研究,但是它導(dǎo)致疾病預(yù)后惡化的直接機(jī)制仍不清楚。MVD患者的心血管危險因素更多,合并癥發(fā)生率更高,左心室功能更差,心肌梗死前缺血率更高,所有這些都可能導(dǎo)致預(yù)后不佳。置入支架總長度越長,意味著更容易出現(xiàn)貼壁不良,更容易損傷血管內(nèi)膜,并且內(nèi)膜損傷的面積更大,釋放的炎性因子更多[12];且出現(xiàn)血管內(nèi)膜撕裂或者夾層的風(fēng)險越大,導(dǎo)致血小板黏附、凝聚,平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增殖,更容易引起ISR[13]。糖尿病患者由于血糖的高滲透作用,損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致炎性反應(yīng),從而引起凝血因子的生成破壞失衡,導(dǎo)致ISR形成。我國指南還推薦將高?;颊叩腍bA1c控制在7%以下[14]。但Cassese等[4]還認(rèn)為,小血管病變也是ISR的強(qiáng)獨(dú)立危險因子。分析二者差異的原因,Cassese等[4]試驗(yàn)中以最小支架直徑進(jìn)行分析,而本研究中采用的是支架直徑中位數(shù)間接評估病變血管直徑,這可能是造成差異的主要原因。
目前還有研究認(rèn)為,女性、吸煙等因素也是再次血運(yùn)重建的獨(dú)立危險因素[15]。該研究認(rèn)為,吸煙會導(dǎo)致血管舒張功能受損,促進(jìn)炎癥因子的釋放,還參與脂質(zhì)修飾,從而導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展。而絕經(jīng)后的女性失去了雌激素的“保護(hù)作用”,因此增加了罹患冠心病的風(fēng)險。但本研究并未得出相似的結(jié)果。分析其原因,可能與以下幾點(diǎn)有關(guān):本研究入組患者中男性占比65%,明顯高于女性,可能存在偏倚,而吸煙者約98%為男性,可能使得性別這一危險因素并不突出。
傳統(tǒng)的預(yù)測方法大多集中于危險因素的分析及公式預(yù)測,但是這些方法并不直觀,而且公式冗長,計算繁瑣,并不適于推廣。近年來,列線圖備受研究者們青睞,它可以通過合并每個危險因素的加權(quán)貢獻(xiàn)來預(yù)測單個患者的結(jié)果,已被廣泛用于預(yù)測疾病的發(fā)生及生存率,尤其在腫瘤學(xué)領(lǐng)域。列線圖在多因素回歸的基礎(chǔ)上,將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)榱撕唵吻铱梢暬木€段,使預(yù)測模型的結(jié)果更形象直觀,具有可讀性,且方便使用,具有更高的實(shí)用價值[16]。目前,關(guān)于PCI術(shù)后嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建很少有適用的臨床模型。本研究通過對PCI術(shù)后嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的多因素回歸分析,篩選出5個獨(dú)立危險因素:Lp(a)>300 mg/L、LDL-C>1.8 mmol/L、糖尿病病史、MVD、支架置入長度,并建立簡易的列線圖模型,最后對模型進(jìn)行驗(yàn)證:曲線下面積為0.766,標(biāo)準(zhǔn)誤為0.0184,95%CI為0.740~0.791,區(qū)分度較好。通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)來評價預(yù)測模型的適配度,結(jié)果提示模型適配度較好。采用Bootstarp內(nèi)部驗(yàn)證法并繪制校準(zhǔn)曲線,提示模型符合度良好。
本研究的局限性:對患者手術(shù)情況收集時,并沒有對患者分叉病變、CTO病變的類型及術(shù)式進(jìn)行詳細(xì)分析;收集患者既往病史時,主要依靠電子病歷系統(tǒng),并未對患者進(jìn)行診斷性實(shí)驗(yàn),結(jié)果可能存在偏差;單中心、回顧性研究,可能存在偏倚。本研究結(jié)果尚需其他中心的數(shù)據(jù)或者前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。
綜上所述,本模型可以篩選出PCI術(shù)后嚴(yán)重ISR導(dǎo)致再次血運(yùn)重建的高?;颊?,具有一定的臨床使用價值。