侵入性心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈高壓

黃瑋 李愛(ài)凌 顧俊

1 肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension， PAH）早期診斷困難

PAH是死亡率高、診斷時(shí)間晚，且目前尚無(wú)徹底治愈手段的惡性病。因其早期診斷困難，給患者和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 我國(guó)未經(jīng)治療PAH患者的5年平均生存率僅為20.8%［1］。PAH早期癥狀隱匿，經(jīng)常被誤診和漏診，患者從出現(xiàn)癥狀到確診，平均需要2～4年［2-3］。超過(guò)75%的PAH患者在確診時(shí)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）心功能分級(jí)為Ⅲ或Ⅳ級(jí)［2］。綜述表明，早期診斷并得到有效治療的PAH患者的遠(yuǎn)期生存率遠(yuǎn)高于中晚期診斷的PAH患者［4］。然而，目前臨床常用的PAH篩查方法如超聲心動(dòng)圖、心電圖、磁共振成像、B型腦鈉肽、肌鈣蛋白等均不能提示早期改變。非侵入性心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（non-invasive card iopulmonary exercise test，niCPET）可能發(fā)現(xiàn)PAH患者早期運(yùn)動(dòng)耐量下降，但也不能診斷 早期PAH。

2 niCPET不能診斷早期PAH

niCPET可確定運(yùn)動(dòng)耐量是否正常，然而結(jié)果異常卻不能特異性地診斷某種單一的疾病狀態(tài)。我們前期的一項(xiàng)研究納入美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院500例疑難勞力性呼吸困難患者，有30%患者在進(jìn)行侵入性心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（invasive cardiopulmonary exercise test，iCPET）前進(jìn)行了niCPET，甚至有10例患者做了3次niCPET，仍然得不到診斷，最后經(jīng)iCPET檢查明確了診斷［5］。

3 iCPET可診斷運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的PAH（exercise-induced pulmonary arterial hypertension，ePAH）

iCPET是2001年美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院附屬麻省總院率先開(kāi)展的診斷疑難呼吸困難的新技術(shù)，可診斷ePAH。2009年iCPET在美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院開(kāi)展，以后陸續(xù)在美國(guó)梅奧診所、阿利桑那大學(xué)附屬醫(yī)院開(kāi)展。與niCPET不同的是，iCPET運(yùn)動(dòng)前需要置入肺動(dòng)脈導(dǎo)管和橈動(dòng)脈導(dǎo)管［6］，這一關(guān)鍵區(qū)別可提供休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)和血?dú)夥治龅南嚓P(guān)數(shù)據(jù)。如果患者有不明原因的勞力性呼吸困難（排除心力衰竭、PAH及原發(fā)性肺?。?，靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管檢查平均肺動(dòng)脈壓力（mean pulmonary arterial pressure， mPAP）＜25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），各項(xiàng)測(cè)值正常，即可行iCPET，通過(guò)運(yùn)動(dòng)峰值mPAPmax≥30 mmHg且肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）最大值（PVRmax）≥120 dyne · s · cm-5，即可診斷為ePAH。我們與美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院肺血管中心Waxman教授合作，2017年5月在中國(guó)率先開(kāi)展了iCPET，診斷ePAH，建立了ePAH生物樣本數(shù)據(jù)庫(kù)和隨訪隊(duì)列，并在全國(guó)推廣這項(xiàng)新技術(shù)。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院也于2018年4月開(kāi)展了此項(xiàng)新技術(shù)［7］。我們報(bào)道了iCPET診斷ePAH的診斷流程［5］，近期發(fā)表了iCPET診斷中國(guó)不明原因呼吸困難患者的病例分析［8］。

4 iCPET的診斷流程

勞力性呼吸困難的患者，當(dāng)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、B型腦鈉肽/N末端B型腦鈉肽前體、甲狀腺功能、抗核抗體譜均正常，超聲心動(dòng)圖、X線胸片/胸部CT、肺功能全套均正常，或不能得到明確診斷時(shí)，建議行右心導(dǎo)管檢查。如果右心導(dǎo)管檢查結(jié)果仍然正常，或不能解釋呼吸困難時(shí)，需要進(jìn)一步行iCPET明確診斷（圖1）。

iCPET的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）勞力性呼吸困難，常規(guī)檢查和右心導(dǎo)管結(jié)果無(wú)明顯異?；颊?；（2）超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈收縮壓＞40 mmHg，行右心導(dǎo)管后排除PAH或左心衰竭，或右心導(dǎo)管結(jié)果不能解釋的勞力性呼吸困難患者；（3）患者有PAH家族史，攜帶PAH致病基因但未發(fā)病的人群， 結(jié)締組織病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等高危因素的勞力性呼吸困難患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 有嚴(yán)重心肺疾病，不能耐受運(yùn)動(dòng)的患者；（2） 神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、聽(tīng)力障礙、肢體疾病等無(wú)法配合運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)者。

5 iCPET操作流程

右心導(dǎo)管檢查陰性的患者保留頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，置入橈動(dòng)脈導(dǎo)管，連接右心導(dǎo)管和橈動(dòng)脈導(dǎo)管至有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（MX800，飛利浦心電監(jiān)護(hù)儀，荷蘭）?；颊咴谛姆芜\(yùn)動(dòng)車（PFX，麥加菲，美國(guó)）先收集2 min休息時(shí)患者呼吸參數(shù)和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。同時(shí)連接心肺運(yùn)動(dòng)車，然后進(jìn)行2 min無(wú)阻力的運(yùn)動(dòng)，根據(jù)患者年齡、性別和基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)量，選擇10～20 W/min的速率增加阻力至力竭（通常6～10 min），最后予2 min無(wú)阻力運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)期。休息和運(yùn)動(dòng)期間持續(xù)記錄呼吸參數(shù)，心電監(jiān)測(cè)參數(shù)，肺動(dòng)脈壓力、右心房壓力、每分鐘肺小動(dòng)脈楔壓（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）、橈動(dòng)脈導(dǎo)管記錄有創(chuàng)動(dòng)脈血壓；每分鐘橈動(dòng)脈和肺動(dòng)脈分別取血，查血?dú)夥治?、代謝產(chǎn)物，F(xiàn)ick法計(jì)算心排量（cardiac output，CO）［8］。在休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)可結(jié)合超聲心動(dòng)圖檢查。進(jìn)行iCPET時(shí)，通常需要一位臨床醫(yī)師（現(xiàn)場(chǎng)負(fù)責(zé)檢查iCPET實(shí)施和安全、血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的初步判斷）、兩位專業(yè)的運(yùn)動(dòng)師（中國(guó)專業(yè)運(yùn)動(dòng)師較少，也可由臨床醫(yī)師或經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的護(hù)士代替，分別負(fù)責(zé)每分鐘抽肺動(dòng)脈和橈動(dòng)脈的血及充盈球囊測(cè)PAWP）及一位超聲心動(dòng)圖醫(yī)師（做運(yùn)動(dòng)時(shí)的超聲心動(dòng)圖）。iCPET的房間不宜超過(guò)5人，以避免影響患者呼吸參數(shù)的準(zhǔn)確性。

CO用Fick法計(jì)算得出：CO=VO2/Ca-vO2（CO，心排量；VO2，最大攝氧量；Ca-vO2，動(dòng)靜脈氧含量差）；肺動(dòng)脈順應(yīng)性公式為：SV/（sPAP-dPAP）（SV，每搏量；sPAP，肺動(dòng)脈收縮壓；dPAP，肺動(dòng)脈舒張壓）。

iCPET診斷的疾病分為：ePAH、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（exercise-induced heart failure with preserved ejection fraction，eHFpEF）、前負(fù)荷衰竭（preload failure）和線粒體肌?。╩itochondrial myopathy）［5］等臨床前期和亞臨床疾?。▓D1）。以上疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。

圖 1 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肺動(dòng)脈高壓診治流程

（1） ePAH［5］：休息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測(cè)量mPAP、PAWP和PVR正常；運(yùn) 動(dòng)峰值mPAPmax≥30 mmHg，PVRmax≥120 dyne · s · cm-5；（2）eHFpEF：休息時(shí)右心導(dǎo)管測(cè)量值正常；運(yùn)動(dòng)峰值PAWPmax≥20 mmHg， PVRmax＜120 d yne · s · cm-5；（3）前負(fù)荷衰竭［9］：休息時(shí)右心導(dǎo)管測(cè)量值正常；運(yùn)動(dòng)峰值右心房壓最大值＜8 mmHg，PAWPmax＜14 mmHg，mPAPmax＜30 mmHg；（4）線粒體肌?。翰粷M足前三條標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)動(dòng)峰值最大動(dòng)靜脈血氧含量差小于靜脈血紅蛋白濃度（g/dl）。

6 iCPET的安全性

iCPET的安全性良好，但類似niCPET通常需要準(zhǔn)備除顫儀等搶救設(shè)備和藥品。2001年至2015年在美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總院和布萊根婦女醫(yī)院完成iCPET的1100余例患者中，無(wú)檢查期間的死亡，只有1例患者發(fā)生了運(yùn)動(dòng)中的ST段抬高，冠狀動(dòng)脈造影診斷為冠狀動(dòng)脈痙攣。本中心完成的73例iCPET的患者中，有2例前負(fù)荷衰竭的患者運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)了低血壓、頭昏、近似暈厥的癥狀，立即將患者平臥、補(bǔ)液后好轉(zhuǎn)。iCPET雖然費(fèi)用相對(duì)較高，為有創(chuàng)檢查，但可以明顯節(jié)約其他重復(fù)常規(guī)檢查的費(fèi)用，縮短診治時(shí)間，更早地診治患者。

7 ePAH與PAH的關(guān)系

ePAH是早期的PAH，還是PAH的特殊類型，一直存在爭(zhēng)議。然而逐漸增加的證據(jù)表明ePAH很可能為PAH的早期階段。一項(xiàng)回顧性研究顯示，81例ePAH患者10年隨訪期間，PVR＞120 dyne · s · cm-5的患者均發(fā)生了心力衰竭或呼吸衰竭等心血管事件［10］。近期的研究報(bào)道了ePAH患者運(yùn)動(dòng)中肺動(dòng)脈的彈性下降、右心室-肺動(dòng)脈偶聯(lián)障礙的特征介于正常對(duì)照和PAH患者之間［11］。ePAH患者與對(duì)照組比較，肺灌注的異質(zhì)性增加［12］。ePAH患者的代謝產(chǎn)物涉及糖酵解、三羧酸循環(huán)、脂質(zhì)氧化、膠原沉積和纖維化等的特點(diǎn)介于PAH患者和正常對(duì)照者之間［13］。ePAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量下降類似于PAH［14］。安立生坦（10 mg、每日1次）治療6個(gè)月后復(fù)查iCPET，mPAP下降，PVR下降，CO增加，運(yùn)動(dòng)耐量增加［15］。

總之，對(duì)疑難呼吸困難患者如果右心導(dǎo)管結(jié)果正?；蛱崾九R界PAH、有PAH的高危因素合并勞力性呼吸困難者，建議行iCPET檢查，早期診斷和治療ePAH，有望防止肺血管重構(gòu)進(jìn)展為PAH。