曹洪麗，于紅，耿雨涵，王雨琳，王言森，李麗萍

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院，北京 100144；2首都醫(yī)科大學(xué)北京康復(fù)醫(yī)學(xué)院；3山東省立第三醫(yī)院；4濟(jì)南市婦幼保健院

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以持續(xù)、進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，好發(fā)于中老年患者，包括急性加重期與穩(wěn)定期，主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺源性心臟病、呼吸衰竭，致殘率和病死率較高。因此，老年COPD的治療一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)，常根據(jù)病情采用β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗藥等藥物治療［1-5］，但單一藥物的療效有時并不明顯，有必要研究有效性、安全性、性價(jià)比更佳的綜合治療方案。呼吸功能鍛煉是慢性呼吸系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)治療方法，屬于肺康復(fù)的重要手段，但其在臨床仍不夠重視。孟魯司特是一種新型、強(qiáng)效的白三烯D4受體拮抗劑，能緩解呼吸道的炎癥反應(yīng)。布地奈德福莫特羅吸入劑是布地奈德與福莫特羅的復(fù)合制劑，可通過局部用藥來達(dá)到抗炎、抗過敏、舒張支氣管等作用［6-7］。2017年8月—2019年12月，我們觀察了呼吸功能鍛煉聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特、布地奈德福莫特羅治療老年穩(wěn)定期COPD患者的療效與安全性，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取我院同期收治的老年穩(wěn)定期COPD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［8］中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于穩(wěn)定期；②年齡≥65歲；③近1個月未使用全身糖皮質(zhì)激素；④神志清晰，能配合完成治療和隨訪；⑤患者本人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近6周內(nèi)有COPD的急性加重；②合并哮喘、肺結(jié)核、重度肺炎、肺癌等其他呼吸系統(tǒng)疾?。虎酆喜⒏?、心、腎等臟器的嚴(yán)重疾病，或糖尿病、自身免疫性疾病或惡性腫瘤。共收集患者99例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C三組各33例。A組男22例、女11例，年齡（71.56±3.09）歲，BMI（25.03±3.33）kg/m2，病程（10.83±3.86）年；B組男23例、女10例，年齡（70.98±2.66）歲，BMI（23.98±3.68）kg/m2，病程（9.99±2.98）年；C組男24例、女9例，年齡（72.20±3.36）歲，BMI（25.36±3.98）kg/m2，病程（11.06±3.36）年；三組性別、年齡、BMI、病程具有可比性。

1.2 治療方法 患者入院后均給予常規(guī)治療，包括戒煙、低流量吸氧等，并指導(dǎo)其定期進(jìn)行呼吸功能鍛煉。具體方法：①腹式呼吸：全身放松后，將雙手分別放在前胸部與上腹部；鼻吸氣時膈肌下降并緩慢隆起腹部，呼氣時使腹部徐徐下沉，盡量保持胸部靜止；每次腹式呼吸練習(xí)持續(xù)約15 min，2次/天。②縮唇呼吸：全身放松并進(jìn)行緩慢呼吸，鼻吸氣時緊閉雙唇，吸氣停止2 s；經(jīng)口徐徐呼出氣體，注意將口唇縮成口哨狀或魚嘴狀，同時收縮腹部。吸呼比為1∶2或1∶3，每次持續(xù)約15 min，3次/天。③全身性呼吸操：先進(jìn)行平靜呼吸，然后立位吸氣、前傾呼氣→單舉上臂進(jìn)行吸氣、雙手壓腹進(jìn)行呼氣→平舉上肢進(jìn)行吸氣、雙臂下垂進(jìn)行呼氣→平伸上肢吸氣、雙手壓腹進(jìn)行呼氣→抱頭進(jìn)行吸氣、轉(zhuǎn)體進(jìn)行呼氣→立位上舉上肢進(jìn)行吸氣、蹲位進(jìn)行呼氣，最后進(jìn)行平靜呼吸，上述步驟反復(fù)訓(xùn)練，每次持續(xù)約10 min，2次/天。在上述干預(yù)基礎(chǔ)上，A組每日口服孟魯司特鈉片10 mg，B組每日吸入布地奈德福莫特羅吸入劑1次（1吸/次），C組按A、B組方法給予孟魯司特鈉片聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑，持續(xù)干預(yù)12周。

1.3 指標(biāo)觀察及方法

1.3.1 呼吸功能 在干預(yù)前后行血?dú)夥治?，記錄動脈氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）；進(jìn)行肺功能檢查，記錄一秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC值。

1.3.2 炎癥反應(yīng) 在干預(yù)前后采集患者的痰液，檢測痰液中性粒細(xì)胞（N）、嗜酸性粒細(xì)胞（E）比例及白細(xì)胞介素8（IL-8）、髓過氧化物酶（MPO）等炎癥因子。

1.3.3 病情控制狀況及臨床療效 在干預(yù)前后采用COPD評估測試評分（CAT）問卷評估COPD病情控制情況，得分越高表示病情控制情況越差。根據(jù)咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀狀況進(jìn)行療效分析，包括顯效（癥狀消失或明顯緩解）、有效（癥狀部分緩解）、無效（癥狀無變化，甚至加重）?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 不良反應(yīng) 治療期間記錄患者有無以下不良反應(yīng)，如頭痛、心悸、骨骼肌震顫、腹痛、心律失常、皮疹、肝腎功能損傷等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，三組比較行方差分析，兩兩比較行q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，三組比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組干預(yù)前后肺功能與血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 見表1。

2.2 三組干預(yù)前后痰液中N、E及IL-8、MPO水平比較 見表2。

2.3 三組干預(yù)前后病情控制狀況及臨床療效比較 三組干預(yù)前后CAT問卷得分比較，見表3。臨床療效方面，A組顯效16例、有效7例、無效10例、總有效率69.7%，B組顯效20例、有效5例、無效8例、總有效率75.8%，C組顯效25例、有效7例、無效1例、總有效率97.0%；C組總有效率高于A、B組（P均＜0.05），A、B組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 三組不良反應(yīng)比較 患者均未出現(xiàn)肝腎功能損傷、心律失常、骨骼肌震顫等嚴(yán)重不良反應(yīng)，A組出現(xiàn)頭痛、腹痛各1例，B組出現(xiàn)頭痛、腹痛、心悸各1例，C組出現(xiàn)頭痛3例、腹痛2例、心悸1例，給予對癥處理后均痊愈。三組頭痛、心悸、腹痛發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 三組干預(yù)前后肺功能與血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較（±s）

表1 三組干預(yù)前后肺功能與血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較（±s）

注：與同組干預(yù)前比較，*P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05；與B組比較，△P＜0.05。

組別A組干預(yù)前干預(yù)后B組干預(yù)前干預(yù)后C組干預(yù)前干預(yù)后n 33 33 33 FEV1（L）1.59±0.33 2.36±0.59*1.73±0.38 2.61±0.66*1.66±0.36 2.99±0.63*#△FVC（L）2.59±0.53 3.53±0.66*2.86±0.69 3.60±0.68*2.69±0.66 4.03±0.73*#△FEV1/FVC（%）61.39± 8.56 66.86±12.09*61.49±10.69 72.50±12.95*61.71± 9.33 74.19±11.63*#PaO2（mmHg）61.56±5.59 75.96±6.89*63.36±6.33 79.93±6.09*#63.09±6.98 83.96±6.98*#△PaCO2（mmHg）48.98±5.36 45.06±4.33*50.98±5.09 43.96±3.98*49.33±5.60 41.36±3.66*#△

表2 三組干預(yù)前后痰液中N、E及IL-8、MPO水平比較（±s）

表2 三組干預(yù)前后痰液中N、E及IL-8、MPO水平比較（±s）

注：與同組干預(yù)前比較，*P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05；與B組比較，△P＜0.05。

組別A組干預(yù)前干預(yù)后B組干預(yù)前干預(yù)后C組干預(yù)前干預(yù)后n 33 33 33 N（%）83.63±6.06 80.08±6.33*81.36±6.68 78.63±6.98*82.09±6.98 75.03±6.09*#△E（%）9.89±3.03 7.63±2.38*10.03±2.98 6.98±2.66*8.99±3.30 6.13±2.06*#IL-8（ng/mL）0.73±0.23 0.39±0.13*0.76±0.25 0.32±0.10*#0.78±0.26 0.26±0.08*#△MPO（μg/mL）26.36±5.80 23.06±5.08*27.36±5.33 21.66±5.13*28.09±6.03 18.86±5.03*#△

表3 三組干預(yù)前后CAT問卷得分比較（±s）

表3 三組干預(yù)前后CAT問卷得分比較（±s）

注：與同組干預(yù)前比較，*P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05；與B組比較，△P＜0.05。

組別A組B組C組n 33 33 33干預(yù)前26.98±5.06 28.33±5.18 27.89±5.33干預(yù)后8.83±3.09*8.69±2.86*7.08±2.68*#△

3 討論

呼吸功能鍛煉是COPD患者肺康復(fù)的重要手段，可通過有效的呼吸來增強(qiáng)呼吸肌，尤其是膈肌的力量和耐力，增加肺活量和攝氧量，從而提高活動能力，預(yù)防呼吸肌疲勞，減輕呼吸困難；并能影響神經(jīng)、消化、循環(huán)等多個系統(tǒng)的功能，以改善整體健康狀況［9］。蘇立芬等［10］研究表明，長期呼吸功能鍛煉能顯著改善COPD穩(wěn)定期患者的臨床癥狀與肺功能，提高運(yùn)動耐力與生活質(zhì)量。但臨床上對肺康復(fù)鍛煉的重視程度不足，常主要依靠β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗藥等藥物進(jìn)行治療，但實(shí)際臨床效果有時并不滿意。我們臨床經(jīng)驗(yàn)提示，除給予藥物對癥處理外，還應(yīng)向穩(wěn)定期COPD患者強(qiáng)調(diào)呼吸功能鍛煉的重要性，不僅要讓患者掌握鍛煉方法，還要定期隨訪進(jìn)行監(jiān)督，長期堅(jiān)持才能有應(yīng)用效果。

目前認(rèn)為，COPD的本質(zhì)是呼吸道的慢性炎癥引起的呼吸道重塑。當(dāng)炎癥波及到呼吸道、肺實(shí)質(zhì)、肺動靜脈時，容易導(dǎo)致呼吸道反復(fù)損傷、修復(fù)，最終引起組織結(jié)構(gòu)變化使氣流受限。因此，抗炎是COPD的主要治療原則。對處于急性加重期的COPD患者常采用敏感抗生素在短期內(nèi)控制炎癥，但對于穩(wěn)定期COPD患者則需采用抗生素以外的抗炎藥物。孟魯司特是口服非甾體抗炎藥，能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體來降低呼吸道內(nèi)白三烯活性，從而降低毛細(xì)血管通透性，緩解氣管痙攣、氣道滲出與黏膜水腫，并能抑制炎癥反應(yīng)，改善呼吸功能［11］。楊 建 明［12］研究表明，孟魯司特鈉 能 提高COPD患者的抗氧化能力，降低血清膠原水平，緩解肺纖維化程度。

近年來，呼吸道的局部用藥在COPD治療方面?zhèn)涫苤匾?，其療效、安全性比傳統(tǒng)口服藥物可能更具優(yōu)勢。布地奈德福莫特羅吸入劑是布地奈德與福莫特羅的復(fù)合制劑，前者是近年來常用的糖皮質(zhì)激素藥物，吸入治療的不良反應(yīng)較少，能起到局部抗炎、抗過敏等作用；后者是高選擇性、長效的β2受體激動劑，作用時間可達(dá)12 h，能起到舒張支氣管的功效。因此，該藥能通過局部用藥作用于多個靶點(diǎn)，對呼吸道的效果更持久、顯著，可有效提高COPD穩(wěn)定期患者的肺功能，提高運(yùn)動耐力［13］，且其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值較高。近期一項(xiàng)研究表明，布地奈德福莫特羅與沙美特羅替卡松對COPD穩(wěn)定期患者的療效相當(dāng)，但布地奈德福莫特羅的成本—效果更低，能大幅度降低患者的治療成本，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［14］。

本研究觀察了呼吸功能鍛煉聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特、布地奈德福莫特羅治療老年穩(wěn)定期COPD的效果，發(fā)現(xiàn)各組干預(yù)12周后患者的呼吸功能、炎癥反應(yīng)均有改善，有較顯著的臨床療效，且C組肺功能、血?dú)夥治?、痰液炎癥狀況、疾病控制狀況及總有效率均優(yōu)于A、B組。國內(nèi)曾有研究表明，孟魯司特、布地奈德福莫特羅吸入劑聯(lián)合治療能改善COPD急性加重期患者的肺功能，提高臨床療效，優(yōu)于單用布地奈德福莫特羅吸入劑者［15］。本研究表明，在呼吸功能鍛煉的基礎(chǔ)上，孟魯司特、布地奈德福莫特羅聯(lián)合治療方案對老年COPD穩(wěn)定期患者同樣有顯著療效，優(yōu)于單用者。這可能是由于兩種藥物具有一定的協(xié)同作用，能分別與相應(yīng)受體結(jié)合，從而更顯著地改善患者的呼吸功能與臨床癥狀，降低急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，效果持久穩(wěn)定。安全性方面，本研究患者均未出現(xiàn)肝腎功能損傷、心律失常、骨骼肌震顫等嚴(yán)重不良反應(yīng)，頭痛、心悸、腹痛發(fā)生率均較低，對癥處理后均痊愈，未影響治療進(jìn)程；三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，故聯(lián)合用藥后未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

綜上所述，呼吸功能鍛煉聯(lián)合應(yīng)用孟魯司特、布地奈德福莫特羅能顯著改善老年COPD穩(wěn)定期患者的呼吸功能，抑制氣道炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，安全有效。但本研究為單中心研究，納入的例數(shù)較少；且呼吸功能鍛煉需要患者的配合才能完成，由于干預(yù)時間達(dá)到12周，需要患者在家進(jìn)行自我堅(jiān)持鍛煉，對依從性要求較高，故給研究結(jié)果可能造成一定影響，需今后進(jìn)一步完善。