趙國寧，祝希泉，梁學(xué)軍，徐東杰，劉 飛，靳麗娟

精神分裂癥是一種臨床常見的精神疾病，以妄想、幻覺、認(rèn)知功能損害等為主要表現(xiàn)，對患者的生活質(zhì)量和社會功能造成嚴(yán)重的影響，幻聽和認(rèn)知功能障礙對患者的影響尤其顯著。目前藥物治療仍是精神分裂癥的主要治療方法，但是在治療依從性差、藥物副作用大、癥狀改善不明顯等情形下，部分患者仍有幻聽癥狀和認(rèn)知障礙持續(xù)存在的現(xiàn)象。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是一種安全無創(chuàng)的物理治療手段，在精神分裂癥的治療中具有一定的效果。近年來，rTMS治療精神分裂癥療效的報(bào)道雖多，但不同頻率rTMS對精神分裂癥不同癥狀的療效比較研究報(bào)道較少。本研究就不同頻率rTMS對幻聽及認(rèn)知功能障礙的改善進(jìn)行臨床觀察。

1 對象和方法

1.1 對象 入組者為2018年1月至2019年12月在本院精神科住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》第10版（In?ternational Statistical Classification of Diseases and Re?lated Health Problems:Tenth Revision,ICD-10）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45歲；③病程≤6年；④聽幻覺量表（Auditory Hallucinations Rating Scale,AHRS）評分≥4分；⑤入組前2周未服用過抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦外傷、腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾病、物質(zhì)濫用或依賴史、既往或家族史中有癲癇病史者、有金屬植入物者及孕期婦女。共入組患者90例，按照干預(yù)模式不同隨機(jī)分為三組：高頻刺激組（=31）、低頻刺激組（=29）、偽刺激組（=30）。三組均給予奧氮平治療，在此基礎(chǔ)上，高頻刺激組給予10 Hz rTMS刺激，低頻刺激組給予1 Hz rTMS刺激，偽刺激組給予偽刺激。三組間一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表1。

表1 三組間一般資料比較

本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢者或其監(jiān)護(hù)人對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 三組患者入院后均給予奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，5 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20052688）單一藥物治療，起始劑量5 mg/d，2周內(nèi)逐漸增加到穩(wěn)定劑量15 mg/d至20 mg/d；研究期間不使用其他抗精神病藥物。在藥物治療的基礎(chǔ)上，采用英國Magstim公司生產(chǎn)的rTMS治療儀輔助治療。在安靜、舒適的治療室內(nèi)患者平臥，高頻刺激組刺激頻率10 Hz，刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)（dorso?lateral prefrontal cortex,DLPFC），刺激強(qiáng)度100%運(yùn)動閾值刺激，持續(xù)4 s，間隔26 s；每天20 min，每周5次，共20次；低頻刺激組刺激頻率1 Hz，rTMS線圈放置部位、采用強(qiáng)度、次數(shù)等與高頻刺激組相同；偽刺激組給予rTMS偽刺激，rTMS線圈放置部位、采用強(qiáng)度、次數(shù)與其他兩組相同，但線圈與頭皮垂直，產(chǎn)生無效刺激。

1.2.2 幻聽評估 于治療前及治療4周后采用AHRS評估患者幻聽癥狀的嚴(yán)重程度，共10分，評分越高，幻聽癥狀越嚴(yán)重。

1.2.3 認(rèn)知功能檢測 于治療前及治療4周后應(yīng)用簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination,MMSE）結(jié)合蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal cogni?tive assessment,MoCA）評估認(rèn)知功能狀況。MMSE共有30題，包括注意與計(jì)算、記憶力、語言復(fù)述、閱讀理解、圖形描畫等11項(xiàng)內(nèi)容；總分27～30分為正常，21～26分為輕度，10～20分為中度，0～9分為重度認(rèn)知功能障礙。MoCA包括復(fù)制立方體、數(shù)字廣度、警覺性任務(wù)、語言流暢性測驗(yàn)、延遲回憶等12項(xiàng)內(nèi)容，共30題；總分26～30分為正常，0～25分為認(rèn)知功能障礙。MMSE和MoCA評分越低，提示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組用藥情況比較 入組者均完成了4周觀察。奧氮平劑量高頻刺激組為（15.8±3.5）mg/d，低頻刺激組為（16.2±3.4）mg/d，偽刺激組為（15.9±3.7）mg/d；三組服用奧氮平劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.2 高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組治療前后幻聽情況比較 治療前，三組間AHRS總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，三組間AHRS總分均低于治療前。高頻刺激組和低頻刺激組的AHRS總分均低于偽刺激組；低頻刺激組的AHRS總分低于高頻刺激組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表2。

表2 高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組治療前后的AHRS總分（±s）

2.3 高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組治療前后認(rèn)知功能情況比較

2.3.1 治療前后高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組的MMSE評分比較 治療前，三組間MMSE評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，高頻刺激組除語言復(fù)述和閱讀理解因子分外，總分和其它因子分均高于治療前，且均高于低頻刺激組和偽刺激組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；低頻刺激組的總分和地點(diǎn)定向、時間定向、注意與計(jì)算、回憶能力、記憶力、語言理解等因子分高于治療前，且高于偽刺激組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表3。

表3 治療前后高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組的MMSE評分比較（±s）

2.3.2 治療前后高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組的MoCA評分比較 治療前，三組間MoCA評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，高頻刺激組除復(fù)制立方體和重復(fù)句子因子分外，總分和其它因子分均高于治療前，且均高于低頻刺激組和偽刺激組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；低頻刺激組的總分和連線、動物命名、抽象、連續(xù)減7、重復(fù)句子、延遲回憶、時間和空間定向力等因子分高于治療前，且高于偽刺激組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表4。

表4 治療前后高頻刺激組、低頻刺激組和偽刺激組的MoCA評分比較（±s）

3 討論

精神分裂癥常伴有幻聽和認(rèn)知功能障礙癥狀，相關(guān)研究表明，精神分裂癥幻聽與額葉興奮性增加和額顳葉聯(lián)絡(luò)異常有關(guān)，認(rèn)知功能障礙的生理機(jī)制可能與前額葉背外側(cè)皮層內(nèi)的功能障礙及其連接受損有關(guān)。對大腦前額葉背側(cè)皮層進(jìn)行rTMS刺激，可以改善幻聽癥狀，也可以改善認(rèn)知功能障礙。MMSE是最常用的認(rèn)知障礙篩查量表，其優(yōu)點(diǎn)是使用方便，但對視空間、抽象思維以及執(zhí)行功能等能力缺少較有效的評估，因此敏感度較差，易受年齡、社會經(jīng)濟(jì)狀況和教育水平等因素的影響；而MoCA雖然題目相對較難，但敏感性較高、涵蓋的認(rèn)知領(lǐng)域全面。本研究通過MMSE聯(lián)合MoCA能更精確地評估患者的認(rèn)知功能狀況。

本研究觀察了重復(fù)的高低頻率經(jīng)顱磁刺激在改善精神分裂癥伴隨的幻聽和認(rèn)知功能障礙中的作用，經(jīng)過rTMS治療4周后，低頻刺激組的幻聽癥狀比高頻刺激組和偽刺激組改善的更加明顯，與目前研究結(jié)果一致。低頻rTMS改善幻聽癥狀的效果要優(yōu)于高頻rTMS，可能是低頻rTMS在腦組織內(nèi)誘發(fā)出的感應(yīng)電流能夠直接抑制大腦神經(jīng)元的活動，從而減少局部腦區(qū)的代謝水平及血流，故能更加有效地改善精神分裂癥患者的幻聽癥狀。

經(jīng)過rTMS治療4周后，針對MMSE的研究發(fā)現(xiàn)，高頻經(jīng)顱磁刺激在注意與計(jì)算、記憶力、語言理解、語言表達(dá)和圖形描畫等多個方面比低頻刺激組和偽刺激組改善的更加明顯。針對MoCA的研究發(fā)現(xiàn)，高頻經(jīng)顱磁刺激在畫鐘、數(shù)字廣度、連續(xù)減7、警覺性任務(wù)和語言流暢性測驗(yàn)等多個方面比低頻刺激組和偽刺激組改善的更加明顯。表明高頻rTMS改善認(rèn)知功能障礙的效果優(yōu)于低頻rTMS和偽刺激組，這與呂偉、趙春梅的研究結(jié)果一致。

總之，高頻和低頻的rTMS均能不同程度的改善幻聽癥狀和認(rèn)知功能障礙。針對幻聽癥狀明顯的患者優(yōu)先考慮給予低頻rTMS，而對于認(rèn)知功能障礙損害嚴(yán)重的患者可以優(yōu)先考慮給予高頻rTMS。本項(xiàng)目研究周期較短，仍需要進(jìn)一步開展長時程的療效對比觀察。