阿立哌唑和鋰鹽對(duì)難治性抑郁癥增效作用的對(duì)照研究

張 超 聞榮海

鋰鹽對(duì)于難治性抑郁癥(Treatment-Resistant Depression, TRD)的增效作用已經(jīng)得到多個(gè)指南的推薦，非典型抗精神病藥阿立哌唑被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于成年抑郁癥的輔助治療，目前也被用做TRD的增效治療手段[1]。但是目前關(guān)于這兩種藥物對(duì)TRD增效作用優(yōu)劣的研究極少。本研究比較了阿立哌唑和鋰鹽聯(lián)合抗抑郁劑治療TRD患者在療效、耐受性等方面的差異，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018年1月～2019年6月在南陽(yáng)市精神病醫(yī)院就診的門診TRD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)不伴有精神病性癥狀；(3)至少經(jīng)兩種作用機(jī)制不同的抗抑郁藥足量、足療程(6周以上)治療，17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)減分率<20%[2]；(4)年齡25～60歲；(5)目前使用抗抑郁藥物單藥治療，2周內(nèi)未合用其他精神活性藥物；(6)獲得患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重軀體性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心血管疾病；(2)目前處于妊娠期或哺乳期；(3)合并酒精或藥物濫用；(4)雙相障礙家族史陽(yáng)性。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者撤回知情同意書；(2)出現(xiàn)嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害；(3)患者不能耐受藥物不良反應(yīng)而不得不停止使用阿立哌唑或鋰鹽。將符合條件的76例TRD患者隨機(jī)分為兩組，分別為阿立哌唑組(38例)和鋰鹽組(38例)，在目前抗抑郁治療基礎(chǔ)上分別合并阿立哌唑和碳酸鋰治療8周。阿立哌唑組男18例，女20例，平均年齡(39.4±6.7)歲，平均病程(15.6±18.5)個(gè)月；鋰鹽組男16例，女22例，平均年齡(40.9±8.7)歲，平均病程(16.2±21.7)個(gè)月。兩組性別比例、年齡、病程比較，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究得到了南陽(yáng)市精神病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有參與本研究的受試者均對(duì)本研究充分知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 藥物干預(yù)方案 阿立哌唑組在目前抗抑郁藥物基礎(chǔ)上合并使用阿立哌唑，起始劑量5 mg/d，1周后根據(jù)患者的耐受性調(diào)整劑量至10～15 mg/d；鋰鹽組在目前抗抑郁藥物基礎(chǔ)上合并使用碳酸鋰緩釋片，起始劑量300 mg/d，1周后根據(jù)患者的耐受性調(diào)整劑量至600 mg/d。兩組原抗抑郁藥劑量在整個(gè)研究期間保持不變，整個(gè)研究期間禁止合并電休克治療及系統(tǒng)性心理治療，當(dāng)患者出現(xiàn)睡眠障礙時(shí)，可以合并苯二氮類藥物或佐匹克隆對(duì)癥處理，但連續(xù)使用時(shí)間不得超過(guò)2周。

兩組使用抗抑郁藥物種類及頻數(shù)比較見(jiàn)表1。按照Furukawa TA等[3]在Meta分析中采用的抗抑郁藥物劑量換算方法，把抗抑郁藥物的每日使用劑量換算為氟西汀等效劑量，阿立哌唑組[(41.5±18.9)mg/d]與鋰鹽組[(47.3±19.9)mg/d]抗抑郁藥物的日平均劑量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.281，P=0.204)。

表1 兩組抗抑郁藥物使用頻次比較[n(%)]

1.2.2 評(píng)定工具 本研究所使用的量表由兩名精神科主治醫(yī)師以上職稱的人員完成，研究開始前統(tǒng)一培訓(xùn)并進(jìn)行了一致性檢驗(yàn)(Kappa>0.8)。使用蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁評(píng)分量表(MADRS)、HAMD-17在基線時(shí)及治療后第4、8周末進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2.1 MADRS 包含10個(gè)評(píng)定條目：觀察到的抑郁、自訴的抑郁、內(nèi)心緊張、睡眠減少、食欲減退、注意力集中困難、懶散(乏力)、無(wú)感受能力、消極悲觀思想、自殺意念。每個(gè)條目0～6級(jí)評(píng)分，將各項(xiàng)目分相加即為總分，總分越高，抑郁越嚴(yán)重。與其他抑郁評(píng)定量表相比，MADRS對(duì)療效敏感，在不同評(píng)價(jià)者之間的一致性較高，能更好地監(jiān)測(cè)抑郁癥病情變化。MADRS減分率是本研究的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，減分率=[(基線分-該訪視點(diǎn)得分)/基線分]×100%。MADRS減分率≥75%或總分<12分為臨床痊愈，50%≤減分率<75%為有效，減分率<50%為療效不佳或無(wú)效。治療總有效率=(臨床痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.2.2 HAMD-17 量表大部分條目采用0～4分的5級(jí)評(píng)分方法，少數(shù)條目評(píng)定則為0～2分的3級(jí)評(píng)分。將條目分相加即為總分，總分越高，抑郁越嚴(yán)重。HAMD-17減分率是本研究的次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，減分率=[(基線分-該訪視點(diǎn)得分)/基線分]×100%。HAMD-17減分率≥75%或總分≤7分為臨床痊愈，50%≤減分率<75%為有效，減分率<50%為療效不佳或無(wú)效。治療總有效率=(臨床痊愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.3 安全性評(píng)估 本研究在基線時(shí)及治療后第4、8周末進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查和心電圖檢查，使用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)在基線時(shí)及治療后第4、8周末評(píng)定不良反應(yīng)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0處理。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用重復(fù)測(cè)量方差分析、t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，缺失數(shù)據(jù)用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)補(bǔ)充。以雙側(cè)P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療8周后兩組有效率比較 治療后第8周末，根據(jù)MADRS減分率，阿立哌唑組痊愈15例，有效6例，無(wú)效17例，治療有效率為55.3%(21/38)；鋰鹽組痊愈10例，有效9例，無(wú)效19例，治療有效率為50.0%(19/38)。兩組治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.211，P=0.646)。根據(jù)HAMD-17減分率，阿立哌唑組痊愈14例，有效6例，無(wú)效18例，治療有效率為52.6%(20/38)；鋰鹽組痊愈12例，有效5例，無(wú)效21例，治療有效率為44.7%(17/38)。兩組治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.474，P=0.491)。

2.2 治療后兩組減分率比較 治療后第8周末，主要療效指標(biāo)MADRS減分率阿立哌唑組高于鋰鹽組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組MADRS和HAMD-17減分率比較

2.3 兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果 采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，判斷不同增效治療措施隨著時(shí)間變化對(duì)抑郁嚴(yán)重程度的改善作用。組別×?xí)r間的交互作用對(duì)于MADRS評(píng)分和HAMD-17評(píng)分的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，繼續(xù)對(duì)組別和時(shí)間進(jìn)行單獨(dú)效應(yīng)檢驗(yàn)。治療后第4、8周末，兩組MADRS、HAMD-17評(píng)分均較各自基線時(shí)降低(P<0.05)。治療后第8周末，阿立哌唑組MADRS、HAMD-17評(píng)分均低于鋰鹽組(t1=-2.748,P1=0.008；t2=-2.108,P2=0.038)。見(jiàn)表3。

表3 兩組MADRS和HAMD-17評(píng)分比較的重復(fù)測(cè)量方差分析

2.4 兩組安全性比較 治療期間，兩組血、尿常規(guī)，肝腎功能和心電圖檢查均無(wú)明顯異常。阿立哌唑組發(fā)生的主要不良反應(yīng)有靜坐不能6例、震顫2例、惡心2例、失眠1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.9%；鋰鹽組發(fā)生的主要不良反應(yīng)有震顫5例、口干3例、尿頻4例、惡心3例、嗜睡3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為47.4%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.73，P>0.05)。

3 討論

本研究結(jié)果提示，阿立哌唑和鋰鹽對(duì)于難治性抑郁癥都有增效治療作用，其增效作用在治療后第4周末能夠被觀察到，阿立哌唑?qū)τ陔y治性抑郁癥的增效作用可能優(yōu)于鋰鹽，這些結(jié)果與以往研究基本一致[4～6]。

由于MADRS能夠比HAMD更靈敏地反映抑郁癥狀嚴(yán)重程度的變化，本研究使用MADRS減分率作為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，把HAMD-17減分率作為次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。從治療有效率的比較結(jié)果來(lái)看，阿立哌唑與鋰鹽對(duì)于難治性抑郁癥的增效作用相當(dāng)。但是當(dāng)直接比較兩組間的減分率時(shí)發(fā)現(xiàn)，在治療后第8周末，阿立哌唑組MADRS減分率高于鋰鹽組，提示阿立哌唑的增效治療效果優(yōu)于鋰鹽。重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，在治療后第8周末，阿立哌唑組MADRS、HAMD-17評(píng)分均低于鋰鹽組，也支持該結(jié)論。

網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)果顯示，喹硫平和阿立哌唑的增效作用優(yōu)于鋰鹽和甲狀腺素[7]，本研究也再次證明了這一點(diǎn)。阿立哌唑增強(qiáng)抗抑郁藥療效的研究很廣泛，對(duì)輕、中、重度抑郁癥患者皆有效，且其療效不受患者性別、年齡、抑郁亞型、當(dāng)前抗抑郁藥、抑郁發(fā)作時(shí)長(zhǎng)等的影響[8]，能使抑郁患者持續(xù)受益，這可能源于阿立哌唑獨(dú)特的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。阿立哌唑?qū)τ诙喟桶稤2受體的部分激動(dòng)作用以及對(duì)5-HT1A受體的部分激動(dòng)是其具有抗抑郁增效作用的藥理學(xué)機(jī)制。

鋰鹽對(duì)難治性抑郁癥的增效作用主要依賴對(duì)5-HT功能的加強(qiáng)或?qū)μ窃铣擅讣っ?β(GSK-3β)的抑制而發(fā)揮作用[9,10]。有研究報(bào)道鋰鹽對(duì)于難治性抑郁癥的增效作用與第二代抗精神病藥物相當(dāng)[11]，也有研究提示鋰鹽的增效作用可能優(yōu)于第二代抗精神病藥物[12]。最近的研究提示，鋰鹽對(duì)單相抑郁癥憂郁型的療效優(yōu)于非憂郁型[13]。憂郁型患者抑郁嚴(yán)重程度更重，多伴有精神病性癥狀、自殺意念和自殺行為[14]。與阿立哌唑相比，鋰鹽可能更適合雙相障礙抑郁或有自殺傾向的重度抑郁癥患者[12]。而本研究入組患者排除了伴有精神病性癥狀的抑郁癥患者，這也可能是鋰鹽對(duì)于難治性抑郁癥的增效作用次于阿立哌唑的原因之一。

阿立哌唑和鋰鹽的主要不良反應(yīng)是靜坐不能和震顫等，這些不良反應(yīng)在對(duì)癥處理后大多消失，不影響患者的繼續(xù)治療，總體上患者耐受性良好。本研究為開放性研究，與雙盲對(duì)照研究相比，有效率和緩解率較高，但與開放性的研究結(jié)果基本一致[5, 15]。盡管如此，因本研究樣本量不足，研究時(shí)間較短、效力不足，只能視為初步的研究，結(jié)果仍需大樣本量的、設(shè)計(jì)精密的的雙盲對(duì)照研究才能確定。

綜上所述，阿立哌唑和鋰鹽均可增強(qiáng)抗抑郁藥治療難治性抑郁癥的療效，阿立哌唑的增效效果可能優(yōu)于鋰鹽。本研究結(jié)果尚需要在更大樣本量的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。