炙甘草湯治療室性期前收縮的系統(tǒng)評價(jià)

牛平平

室性期前收縮(premature ventricular beats，PVB)是由希氏束分支以下的異位起搏點(diǎn)提前發(fā)生的心室激動，是最常見的室性心律失常，可觸發(fā)室性心動過速和室性撲動或顫動。室性期前收縮可發(fā)生于任何年齡階段的器質(zhì)性心臟病病人，以中老年人多見，也可見于無器質(zhì)性心臟病的青年人，輕者可無明顯臨床癥狀，嚴(yán)重者后果不容忽視。同時室性期前收縮的復(fù)發(fā)率亦較高，根治難度大，不僅損害健康，也在病人心理情緒、家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面帶來巨大壓力。室性期前收縮在傳統(tǒng)西醫(yī)治療方面，雖然取得了一定的療效，但因?yàn)槲麽t(yī)抗心律失常藥物同時存在致心律失常風(fēng)險(xiǎn)及西藥不可避免的毒副作用，導(dǎo)致使用西藥治療仍然受到一定的限制性。而中醫(yī)藥在調(diào)理疾患時強(qiáng)調(diào)辨證施治，在診治疾病的同時，全方位改善機(jī)體整體狀態(tài)。室性期前收縮在中醫(yī)學(xué)中屬“心悸”“怔忡”范疇，經(jīng)過長時間的中醫(yī)臨床驗(yàn)證，積累了諸多中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，證實(shí)了中醫(yī)治療該病的有效性，尤其是張仲景所創(chuàng)的炙甘草湯，由大棗、阿膠、桂枝、生地等組成，具有益氣溫陽、滋陰養(yǎng)血、復(fù)脈定悸的功效，炙甘草湯既發(fā)揮了其明確的有效性，又避免或減輕了抗心律失常西藥常見的藥毒性及副作用，從西藥學(xué)角度分析，該組方能夠改善心肌收縮力，恢復(fù)冠狀動脈血液的有效供應(yīng)，同時根據(jù)疾病的具體癥狀加減藥物種類及分量，體現(xiàn)了治療方案的針對性和靈活性[1]。但該相關(guān)臨床研究目前存在著臨床循證依據(jù)不足的問題，本研究擬對炙甘草湯治療室性期前收縮的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為炙甘草湯治療室性期前收縮提供更加明確的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)；②研究對象：參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[2]室性期前收縮診斷標(biāo)準(zhǔn)確定研究對象；③干預(yù)措施：治療組采用包含炙甘草湯的中西醫(yī)結(jié)合規(guī)范治療，對照組采用不包含炙甘草湯的中西醫(yī)常規(guī)規(guī)范治療；④結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、動態(tài)心電圖有效率、室性期前收縮次數(shù)。臨床有效率判定標(biāo)準(zhǔn)參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)結(jié)果不完善；動物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究、綜述、個案分析、半隨機(jī)對照試驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)報(bào)道及無法獲取全文資料的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)全文數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、MedLine。檢索時間為建庫至2019年5月31日。中文檢索詞：“炙甘草湯”“心律失常”“室性早搏”“室性期前收縮”；英文檢索詞：“Zhi gan cao tang”“arrhythmia”“ventricular premature beats”。

中文檢索式：

#1 主題詞=“炙甘草湯/全部副主題/全部樹”

#2 關(guān)鍵詞=“心律失?！?or “室性早搏” or “室性期前收縮”

#3 #1 and #2

英文檢索式：

#1 “Zhi gan cao tang”[MeSH]

#2 “arrhythmia”[MeSH] or “ventricular premature beats”[MeSH]

#3 #1 and #2

1.3 文獻(xiàn)整理與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)制定的檢索策略篩選文獻(xiàn)，采用EndNote 4.0建立文獻(xiàn)庫并去除重復(fù)文獻(xiàn)；由雙人閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)；閱讀全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)，對于意見不一致的文獻(xiàn)與第3位研究人員協(xié)商納入。采用Excel建立數(shù)據(jù)庫，提取文獻(xiàn)題目、作者、出處、發(fā)表日期、基金支持、隨機(jī)方法、隨機(jī)隱藏分組、盲法、干預(yù)措施、樣本量、臨床療效、心電圖指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②分配隱藏方案是否完善；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤選擇性報(bào)告偏倚；⑥是否有其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2<50%可認(rèn)為多個同類研究異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2≥50%可認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行敏感性分析和亞組分析。定性資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)、比值比(OR)評估，定量資料選擇均方差(MD)評估，應(yīng)用Z檢驗(yàn)對合并效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，若P<0.05則合并的效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 466篇，通過其他途徑獲得文獻(xiàn)8篇，應(yīng)用EndNote 4.0軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)后得到文獻(xiàn)308篇，通過閱讀題目及摘要排除256篇，初步獲得文獻(xiàn)52篇；通過閱讀全文剔除文獻(xiàn)40篇，最后納入文獻(xiàn)12篇[3-14]，均為中文文獻(xiàn)，涉及1 402例病人。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果(見表2)

表2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 10篇文獻(xiàn)[3，6-14]報(bào)道了臨床有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=35%，P=0.13，各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：治療組臨床有效率優(yōu)于對照組[RR=1.23，95%CI(1.17，1.30)，Z=7.84，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 兩組臨床有效率比較的森林圖

2.4.2 動態(tài)心電圖有效率 5篇文獻(xiàn)[4-5，7-8，10]報(bào)道了動態(tài)心電圖有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=19%，P=0.29，各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：治療組動態(tài)心電圖有效率優(yōu)于治療組[RR=1.22，95%CI(1.10，1.36)，Z=3.78，P=0.000 2]。詳見圖3。

圖3 兩組動態(tài)心電圖有效率比較的森林圖

2.4.3 室性期前收縮次數(shù) 5篇文獻(xiàn)[5-6，9，12-13]報(bào)道了室性期前收縮次數(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=64%，P=0.03，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：MD=-362.80，95%CI(-443.46，-282.13)，Z=8.82，P<0.000 01。詳見圖4。但部分研究跨越無效線，且為隨機(jī)效應(yīng)模型，故進(jìn)行敏感性分析和亞組分析。對室性期前收縮次數(shù)進(jìn)行敏感性分析，分別對室性期前收縮次數(shù)較大的郭之云[6]、范紅輝等[5]研究進(jìn)行敏感性分析，去除郭之云研究后I2=71%(P<0.01)，去除范紅輝等[5]研究后，I2=72%(P<0.01)；二者均去除后，I2=80%(P<0.01)，分析結(jié)果具有一定的穩(wěn)定性，但是去除室性期前收縮數(shù)量較少的何德英等[9]、孫艷玲等[13]、蘇欣[12]研究后進(jìn)行分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；若進(jìn)行亞組分析，分為室性期前收縮次數(shù)較多組[5-6]及較少組[9，12-13]，其中，室性期前收縮次數(shù)較少組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，室性期前收縮次數(shù)較多組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。故總體上結(jié)果不穩(wěn)定，不能認(rèn)為炙甘草湯能夠改善室性期前收縮次數(shù)。

圖4 兩組室性期前收縮次數(shù)有效率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 通過制作漏斗圖對臨床有效率研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行評價(jià)，漏斗圖兩側(cè)趨勢不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖5。

圖5 臨床有效率漏斗圖

2.6 不良反應(yīng) 入選的研究中僅有文獻(xiàn)[4]報(bào)道了1例不良反應(yīng)，其余文獻(xiàn)均未報(bào)道不良反應(yīng)，表明炙甘草湯治療室性期前收縮的安全性有待繼續(xù)觀察。

3 討 論

本Meta分析結(jié)果顯示：治療組臨床有效率[RR=1.23，95%CI(1.17，1.30)，Z=7.84，P<0.000 01]與動態(tài)心電圖有效率[RR=1.22，95%CI(1.10，1.36)，Z=3.78，P=0.000 2]優(yōu)于對照組。室性期前收縮次數(shù)方面，經(jīng)過敏感性分析和亞組分析，結(jié)果波動較大，不能認(rèn)為炙甘草湯能夠改善室性期前收縮次數(shù)，結(jié)論仍需要更多更高質(zhì)量的研究來支持。本Meta分析存在納入RCT質(zhì)量普遍較低，缺乏大樣本、多中心的RCT，樣本量估算及隨機(jī)方法欠明確，未追蹤脫落與失訪病例等問題，這會為療效及安全性評價(jià)結(jié)果帶來很大的測量偏倚風(fēng)險(xiǎn)。繪制的漏斗圖顯示存在發(fā)表偏倚，推測可能與此類臨床研究報(bào)道不多，納入的文獻(xiàn)樣本量較少有關(guān)。另外，本研究采用電子檢索，缺乏傳統(tǒng)的手工檢索，可能沒有收錄目前仍處于研究階段或尚未發(fā)表的研究結(jié)果。因此，現(xiàn)有證據(jù)表明，炙甘草湯治療室性期前收縮的臨床療效改善確切，但炙甘草湯在改善室性期前收縮次數(shù)方面尚缺乏明確證據(jù)，仍需更多更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT證實(shí)。

炙甘草湯是《傷寒論》治療心動悸、脈結(jié)代的經(jīng)驗(yàn)名方。其證是由傷寒汗、吐、下或失血后，或雜病陰血不足，陽氣不振所致。陰血不足，血脈無以充盈，加之陽氣不振，無力鼓動血脈，脈氣不相接續(xù)，故脈結(jié)代；陰血不足，心體失養(yǎng)，或心陽虛弱，不能溫養(yǎng)心脈，故心動悸。治宜滋心陰、養(yǎng)心血、益心氣、溫心陽，以復(fù)脈定悸。組方：炙甘草、生姜、桂枝、人參、生地黃、阿膠、麥門冬、麻仁、大棗，該方以炙甘草為君藥，同時重用生地黃、阿膠、大棗以滋陰養(yǎng)血，人參、麥冬為臣以益氣增液，桂枝佐以溫經(jīng)通脈，丹參、麥冬助益養(yǎng)精蓄血，生姜、大棗調(diào)和營衛(wèi)，全方溫而不躁，滋而不膩，共奏充氣血、潤經(jīng)隧、和氣機(jī)之效，最終達(dá)到陰陽調(diào)和、氣血充足、去結(jié)代、通血脈的臨床作用。常用于治療功能性心律不齊、期前收縮等有心悸氣短、脈結(jié)代者?，F(xiàn)代西醫(yī)藥理學(xué)研究表明，中藥炙甘草具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，可提高應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體的適應(yīng)性；生地黃具有強(qiáng)心、增強(qiáng)免疫功能等作用，大量應(yīng)用生地黃可擴(kuò)張腎血管、利尿[15]。既往研究結(jié)果顯示，炙甘草湯具有抗心律失常、抗再灌注損傷的作用，能夠降低室性心律失常的發(fā)生率，縮小再灌注后心肌受到損傷的范圍，減少實(shí)驗(yàn)性動物的心律不齊及室性期前收縮的發(fā)生率，還有抗缺氧的作用[15]。

陳蘭英等[16-17]研究炙甘草湯對氣血兩虛證心律失常大鼠血清炎性因子、心肌酶以及免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果提示炙甘草湯能明顯改善模型大鼠心電圖，延長心律失常的潛伏期，縮短心律失常的維持時間和降低心律失常的死亡率，提示炙甘草湯能改善大鼠免疫調(diào)節(jié)功能，且對大鼠氣血兩虛型心律失常有較好的治療作用，其保護(hù)作用可能與改善介導(dǎo)心肌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及心肌酶的活性有關(guān)。李杰等[18]研究炙甘草湯含藥血清對大鼠離體心室肌場電位的影響，提示10%與20%濃度的炙甘草湯含藥血清均能延長心室肌場電位時限(fAPD)，減慢心率，具有抗室性心律失常效應(yīng)。周承志等[19]采用單相動作電位記錄技術(shù)研究炙甘草湯對正常家兔左心室電生理特性的影響，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯能降低心率，延長單相動作電位時程(MAPD)，并縮小T波峰末間期與QT間期比值(Tp-e/QT)，減少室性心律失常發(fā)生，可能是炙甘草湯抗心律失常且相對安全的機(jī)制。張曉云等[20]通過觀察炙甘草湯干預(yù)缺氧對離體豚鼠心肌細(xì)胞跨膜電位的影響，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯對缺血缺氧導(dǎo)致的左心室流出道慢反應(yīng)自律細(xì)胞的異常電生理所誘發(fā)的心律失常及心肌細(xì)胞損傷有顯著保護(hù)作用。越來越多的動物實(shí)驗(yàn)正在逐步揭示炙甘草湯改善室性期前收縮的病理生理基礎(chǔ)。

綜上所述，炙甘草湯可以提高室性期前收縮臨床有效率及動態(tài)心電圖的有效率，但因納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，且樣本數(shù)量偏少，因此，上述結(jié)論仍需多中心、大樣本量及較高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。