趙懿寧 李依桐 鄭 偉 張 新

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)(遼寧 沈陽(yáng) 110032)；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院(遼寧 沈陽(yáng) 110042)

卵巢交界性腫瘤(Borderline ovarian tumors,BOTs)，最初由Taylor定義為介于良、惡性之間的原發(fā)性上皮性卵巢腫瘤，1961年，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)將其納入卵巢腫瘤分類[1]。目前，BOTs發(fā)病率(1.8～4.8)/10萬(wàn)人，占全部卵巢上皮性腫瘤的15%～20%，預(yù)后較好,5年生存率超過(guò)90%[2-4]。近年來(lái)，BOTs發(fā)病患者中，20～40歲患者占50%[5]，伴隨國(guó)內(nèi)二胎政策開(kāi)放，渴望生育的患者增加。對(duì)于有生育需求的BOTs患者應(yīng)行保留生育功能手術(shù)(Fertility sparing surgery,FSS)，無(wú)生育需求或圍絕經(jīng)期的BOTs患者，應(yīng)行根治性手術(shù)(Radical surgery,RS)包括雙側(cè)附件切除和子宮切除[6]，具有術(shù)中腫瘤破裂、浸潤(rùn)性種植等高危因素患者，術(shù)后應(yīng)給予化療[7]。對(duì)于年輕患者，如何選取手術(shù)方式可能影響腫瘤患者的預(yù)后生存結(jié)局。本文擬探討B(tài)OTs患者行保留生育功能治療的安全性及妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1基本臨床資料 收集2008年1月～ 2020年1月在遼寧省腫瘤醫(yī)院就診的BOTs患者144例，收集其臨床病歷資料，包括患者年齡、手術(shù)方式、臨床分期、高危因素、是否術(shù)后化療、是否復(fù)發(fā)等，隨訪其出院后復(fù)發(fā)、生存及妊娠情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②無(wú)合并其他腫瘤；③根據(jù)2018年FIGO的卵巢癌分期系統(tǒng)[8]，臨床分期為I-IV期。

根據(jù)患者年齡、有無(wú)生育需求及術(shù)中冰凍快速病理結(jié)果綜合評(píng)估：對(duì)有生育需求或要求保守治療者行FSS(單側(cè)/雙側(cè)卵巢病損切除術(shù)、單側(cè)附件除術(shù)、單側(cè)附件+對(duì)側(cè)卵巢病損切除術(shù))；無(wú)生育需求者行RS(雙側(cè)附件切除或全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù))，部分患者術(shù)中切除網(wǎng)膜和(或)闌尾。

FSS組患者年齡1584歲，中位年齡33歲；RS組為23～79歲，中位年齡51歲，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。FSS組患者臨床分期較早，包括I期、II期患者；RS組包括I-IV期患者。

對(duì)具有高危因素(腫瘤包膜破裂、浸潤(rùn)性種植、腹水腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性)、臨床分期較晚患者術(shù)后給予3～6療程化療。FSS組術(shù)后化療7例：紫杉醇+卡鉑5例，環(huán)磷酰胺+順鉑2例；RS組術(shù)后化療14例：紫杉醇+鉑類9例，多西他賽+鉑類4例，環(huán)磷酰胺+順鉑1例。

1.2結(jié)果分析 采用電話及門診相結(jié)合的方式，記錄患者出院后恢復(fù)狀況及妊娠情況。隨訪自患者出院后截止到2020年11月，隨訪時(shí)間10～147個(gè)月。FSS組64例,失訪6例，行病損切除者失訪1例，行單側(cè)附件切除者失訪5例。RS組80例，共失訪4例均為全子宮+雙側(cè)附件切除患者，腫瘤相關(guān)死亡2例。通過(guò)婦科檢查、血清腫瘤標(biāo)志物、全腹CT或彩超評(píng)價(jià)腫瘤情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0軟件。計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。利用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，使用COX回歸模型分析生存影響因素，以P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

2 結(jié)果

2.1生存結(jié)局

2.1.1 保留生育手術(shù)和根治術(shù)后復(fù)發(fā)情況 FSS組復(fù)發(fā)8例(術(shù)后1年復(fù)發(fā)4例,術(shù)后2年復(fù)發(fā)3例,術(shù)后6年復(fù)發(fā)1例);RS組復(fù)發(fā)2例(術(shù)后2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移1例,術(shù)后6年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移1例)。FSS組復(fù)發(fā)率13.79%高于RS組2.63%,比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。

2.1.2 保留生育手術(shù)不同術(shù)式術(shù)后復(fù)發(fā)情況 FSS組患者，卵巢病損切除11例，復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率36.36%；單側(cè)附件切除37例，復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率8.11%；單側(cè)附件+對(duì)側(cè)卵巢病損切除10例，復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率10%；卵巢病損切除(包括單側(cè)和雙側(cè))復(fù)發(fā)率36.36%高于單側(cè)附件切除的8.11%、單側(cè)附件+對(duì)側(cè)卵巢病損切除復(fù)發(fā)率10%，比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.052)。見(jiàn)表1。

表1 保留生育功能不同術(shù)式術(shù)后復(fù)發(fā)率、妊娠率比較

2.1.3 保留生育手術(shù)和根治手術(shù)術(shù)后生存情況 Kaplan-Meier法分析生存情況,FSS組3年、5年、10年生存率均為100%，中位DFS為40個(gè)月，無(wú)死亡病例。RS組3年、5年、10年生存率為97.44%、97.96%、97.33%，中位DFS為45.5個(gè)月，死亡2例，均為腫瘤復(fù)發(fā)(1例3年內(nèi)死亡,1例7年內(nèi)死亡)。FSS組和RS組生存率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.190)。見(jiàn)圖1。

2.1.4 保留生育手術(shù)和根治術(shù)的生存影響因素 共隨訪144例患者，刪失10例失訪患者，進(jìn)行生存影響因素分析。對(duì)患者的不同手術(shù)方式、年齡、臨床分期、高危因素、是否術(shù)后化療、是否復(fù)發(fā)進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)臨床分期、高危因素、是否術(shù)后化療、是否復(fù)發(fā)與患者生存相關(guān)，見(jiàn)表2。對(duì)有意義者進(jìn)行COX多因素分析，由模型系數(shù)的 Omnibus 檢驗(yàn)的P=0.005，可知Cox回歸模型有效。COX回歸多因素風(fēng)險(xiǎn)模型中，手術(shù)方式、年齡、是否化療、是否復(fù)發(fā)的P>0.05，即本組數(shù)據(jù)中手術(shù)方式、年齡、是否化療、是否復(fù)發(fā)對(duì)患者生存無(wú)影響，見(jiàn)表3。

圖1 FSS組和RS組的生存分析

2.3生育情況 FSS組患者，保留生育術(shù)后1年共3例妊娠(1例流產(chǎn))，妊娠率5.17%；2年共5例妊娠，妊娠率8.62%；3年共6例妊娠，妊娠率10.34%。不同術(shù)式間妊娠率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.451)見(jiàn)表1。

表2 COX單因素生存分析Log Rank結(jié)果

2.4化療情況 FSS組具有高危因素的7例患者術(shù)后行化療，復(fù)發(fā)3例；RS組具有高危因素或分期較晚有14例術(shù)后行化療，復(fù)發(fā)2例，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.268)。

表3 COX回歸生存風(fēng)險(xiǎn)因素模型

3 討論

BOTs患者中育齡女性居多。有研究顯示，15～55歲BOTs發(fā)病患者中，20～40歲患者占50%。35歲以下BOTs患者比例超過(guò)40%，40歲以下比例超過(guò)50%[9]。FSS組病例中，由于年輕患者較多，中位年齡33(15～84)歲,小于40歲患者有56例,占38.89%。對(duì)于年輕有生育需求的患者，生育功能的保留非常重要。根據(jù)2019年卵巢癌NCCN指南[10]，可以行FSS但有增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)病灶情況，可進(jìn)行病灶切除或附件切除等術(shù)式。有報(bào)道[11-12]，行FSS減少BOTs患者的DFS，對(duì)于單側(cè)BOTs患者，行單側(cè)附件切除的預(yù)后及妊娠率相對(duì)較好，對(duì)于雙側(cè)BOTs患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間較短。本研究顯示，F(xiàn)SS組患者復(fù)發(fā)率13.79%高于RS組2.63%，F(xiàn)SS組中位DFS為40個(gè)月低于RS組的45.5個(gè)月，卵巢病損切除(包含單側(cè)和雙側(cè))的復(fù)發(fā)率高于單側(cè)附件切除、單側(cè)附件切除+對(duì)側(cè)卵巢腫瘤切除，因此建議在能保證生育功能的同時(shí)做附件切除可減少?gòu)?fù)發(fā)。瑞典一項(xiàng)277例診斷為BOTs的前瞻性研究中[13],行FSS患者213例，行RS患者64例，兩組5年總生存率接近，分別為98%和100%。Rachel等[14]的研究中，治療時(shí)保留子宮、卵巢的早期BOTs患者20年總生存率較未保留子宮的患者高，分別為95.8%和87.6%。本研究中，F(xiàn)SS組3、5、10年生存率均為100%，RS組3年、5年、10年生存率為97.44%、97.96%、97.33%，兩組總生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.190)。因?yàn)榇蟛糠諦OTs患者復(fù)發(fā)仍為BOTs,經(jīng)過(guò)后續(xù)補(bǔ)充手術(shù)治療，也能達(dá)到很好的治療效果，對(duì)患者總生存率無(wú)影響。因此，對(duì)有生育需求BOTs患者首次治療行FSS是可行的。

Frega等[15]的研究中22例患者行FSS，有16例有生育要求，實(shí)際妊娠11例，妊娠率為68.7%。另一項(xiàng)研究[16]，55例行FSS的患者中，28例想要妊娠,實(shí)際妊娠13例，妊娠率為46.43%。本研究行FSS的患者中，妊娠人數(shù)較少，共6例，人工流產(chǎn)1例，考慮跟患者生育意愿有關(guān)。本組患者術(shù)后妊娠率1年為5.17%、2年為8.62%、3年為10.34%。妊娠率隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)而增加，考慮其生育功能可能會(huì)因手術(shù)受到暫時(shí)抑制[17]。綜合患者治療后恢復(fù)情況及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在完成生育后，根據(jù)BOTs的組織類型、臨床分期、保守治療手術(shù)方式再?zèng)Q定是否補(bǔ)充分期手術(shù)。

關(guān)于BOTs術(shù)后是否化療現(xiàn)仍存爭(zhēng)議，NCCN指南中，對(duì)浸潤(rùn)性種植BOTs患者推薦術(shù)后化療。國(guó)內(nèi)專家認(rèn)為,具有高危因素(包括腫瘤破裂、分期晚、腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性等)術(shù)后可進(jìn)行輔助化療。有研究報(bào)道，BOTs術(shù)后化療可一定程度延長(zhǎng)生存期。本研究中進(jìn)行化療的均為具有高危因素的患者：其中FSS組有7例，化療后3例復(fù)發(fā)，均生存；RS組有14例，化療后2例復(fù)發(fā)，均死于腫瘤復(fù)發(fā)，其中1例為IV期患者，另1例為腹腔沖洗液腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性患者。COX回歸分析顯示是否化療對(duì)預(yù)后沒(méi)有影響。但關(guān)于化療在BOTs中的作用尚需前瞻隨機(jī)對(duì)照性研究來(lái)證實(shí)。

總之，BOTs患者行FSS有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但不影響患者生存結(jié)局，可以滿足患者生育需求及提升生活質(zhì)量，是可行的；妊娠率隨著FSS術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)而增加，完成生育后可個(gè)體化行分期手術(shù)，以規(guī)避復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。