加速康復(fù)外科在結(jié)直腸癌合并糖尿病患者手術(shù)中應(yīng)用的meta 分析

馮 樂 秦 艷 范 昕 陳吉祥

1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江 212000；2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，江蘇鎮(zhèn)江 212000

加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)由Kehlet[1]教授于1997 年首次提出。ERAS 最早應(yīng)用用結(jié)直腸手術(shù)中，可降低患者住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率、再入院率和住院費(fèi)用[2]，并且能提高患者滿意度，緩解疲勞，改善生活質(zhì)量[3]?，F(xiàn)已成功推廣到胃手術(shù)、肝膽手術(shù)、胰腺手術(shù)等，并形成了相應(yīng)的專家共識(shí)[4]。隨著經(jīng)濟(jì)及生活水平的提升，糖尿病患病率呈逐年上升趨勢(shì)，在外科住院患者中，超過15%的手術(shù)患者合并有糖尿病[5]。因ERAS 中的一些措施與傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)相悖，糖尿病患者是否可實(shí)施ERAS 措施一直是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題。本研究通過檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，采用meta 分析，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)ERAS 在結(jié)直腸癌合并糖尿病患者手術(shù)中應(yīng)用的有效性及安全性，為ERAS 在合并有糖尿病的結(jié)直腸手術(shù)中的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊網(wǎng)。檢索時(shí)限為從建庫至2020 年11 月。文獻(xiàn)檢索語言為英語和中文。英語檢索關(guān)鍵詞包括：colorectal cancer、colorectal surgery、diabetes mellitus、enhanced recovery after surgery、fast track surgery。中文檢索關(guān)鍵詞包括：結(jié)直腸癌、結(jié)直腸手術(shù)、糖尿病、加速康復(fù)外科、快速康復(fù)外科。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：臨床對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象：診斷為結(jié)直腸癌合并有糖尿病的患者且擇期行結(jié)腸手術(shù)，手術(shù)方式不限。③干預(yù)措施：ERAS 組圍術(shù)期采用加速康復(fù)外科措施處理，并且根據(jù)2018 中國(guó)加速康復(fù)外科專家共識(shí)結(jié)腸手術(shù)部分[4]，ERAS 項(xiàng)目不少于10 項(xiàng)；對(duì)照組圍術(shù)期采用常規(guī)措施處理。④觀察指標(biāo)：至少包含術(shù)后肛門排氣時(shí)間、排便時(shí)間、住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率、住院費(fèi)用等結(jié)局指標(biāo)中的一項(xiàng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型為綜述、信件、病例報(bào)道，單個(gè)研究樣本量＜20。②研究報(bào)告只有在國(guó)內(nèi)或國(guó)際會(huì)議上提出的摘要，無全文、無法獲取完整的臨床資料。③重復(fù)發(fā)表的研究結(jié)果。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩名研究人員以標(biāo)準(zhǔn)的檢索策略及納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，意見不同時(shí)通過與第3 名研究員討論后共同決定。對(duì)篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，提取第一作者、發(fā)表年份、研究例數(shù)、年齡、性別、結(jié)局指標(biāo)以及具體ERAS 措施。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4 軟件對(duì)資料進(jìn)行meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)統(tǒng)計(jì)；連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(MD)(測(cè)量方法或單位相同時(shí))或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)(測(cè)量方法或單位不同時(shí))統(tǒng)計(jì)，所有效應(yīng)量均計(jì)算其95%可信區(qū)間(CI)。采用Q 檢驗(yàn)法來評(píng)價(jià)納入研究的異質(zhì)性，若P ＞0.05，I2＜50%時(shí)，表示各研究之間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；相反若P ≤0.05，I2≥50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算。采用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略檢索出英文文獻(xiàn)110 篇，中文文獻(xiàn)90 篇，共200 篇，最終納入文獻(xiàn)8 篇[6-13]，其中英文1 篇[13]，中文7 篇[6-12]。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的一般特征及ERAS 措施

納入8 項(xiàng)研究[6-13]的結(jié)果均在2015 年—2020 年發(fā)表，每項(xiàng)研究的參與人數(shù)為64～124 例?？偣布{入725 例患者，其中ERAS 組372 例，對(duì)照組353 例。兩組研究對(duì)象的一般資料見表1。納入研究的ERAS 具體措施見表2。

表1 納入研究的一般資料

表2 納入研究的ERAS 措施

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。僅有3 項(xiàng)研究[6,8,12]采用了隨機(jī)分配，且描述了具體方法；沒有一項(xiàng)研究明確實(shí)施了雙盲，可能與該類臨床試驗(yàn)的特殊性(很難遵守外科醫(yī)生和參與者的盲法)有關(guān)；8 項(xiàng)研究[6-13]均未提及結(jié)局評(píng)價(jià)是否實(shí)施了盲法，但在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性發(fā)表和其他偏倚方面均為低風(fēng)險(xiǎn)。故偏倚的總體風(fēng)險(xiǎn)定義為中至低風(fēng)險(xiǎn)。見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 meta 分析結(jié)果

2.4.1 術(shù)后肛門排氣時(shí)間 7 項(xiàng)研究[6-12]被納入，異質(zhì)性分析顯示P ＜0.000 01，I2=85%，異質(zhì)性高，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ERAS 組術(shù)后肛門排氣時(shí)間短于對(duì)照組[SMD=-2.20，95%CI(-2.72，-1.69)，P ＜0.000 01]。見圖3。

圖3 ERAS 組與對(duì)照組術(shù)后肛門排氣時(shí)間的森林圖

2.4.2 術(shù)后排便時(shí)間 5 項(xiàng)研究[6-8,9,12]被納入，異質(zhì)分析顯示P ＜0.000 01，I2=94%，異質(zhì)性高，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ERAS 組術(shù)后排便時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-1.51，95%CI(-2.09，-0.93)，P ＜0.000 01]。見圖4。

圖4 ERAS 組與對(duì)照組術(shù)后排便時(shí)間的森林圖

2.4.3 住院時(shí)間 6 項(xiàng)研究[6，8，10-13]被納入，異質(zhì)分析顯示P ＜0.000 01，I2=93%，異質(zhì)性高，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ERAS 組住院時(shí)間短于對(duì)照組[MD=-3.18，95%CI(-4.36，-2.01)，P ＜0.000 01]。見圖5。

圖5 ERAS 組與對(duì)照組住院時(shí)間的森林圖

2.4.4 住院費(fèi)用 僅3 項(xiàng)研究[6，10，12]被納入，異質(zhì)分析顯示P=0.17，I2=44%，無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ERAS 組住院費(fèi)用少于對(duì)照組[SMD=-0.73，95%CI(-0.98，-0.48)，P ＜0.000 01]。見圖6。

圖6 ERAS 組與對(duì)照組住院費(fèi)用的森林圖

2.4.5 并發(fā)癥發(fā)生率 6項(xiàng)研究[6，8，10-13]被納入，異質(zhì)分析顯示P=0.93，I2=0%，無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ERAS 組的并發(fā)癥發(fā)生率較對(duì)照組降低[OR=0.29，95%CI(0.18，0.49)，P ＜0.000 01]。見圖7。

圖7 ERAS 組與對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚與敏感性分析

漏斗圖顯示，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率并不完全稱性，存在發(fā)表偏倚的可能(圖8)。敏感性分析評(píng)價(jià)本研究的穩(wěn)定性。在所有研究結(jié)果中，逐一剔除每篇文獻(xiàn)后重新計(jì)算結(jié)果，沒有一項(xiàng)研究具有顯著的影響，本研究結(jié)果較穩(wěn)定。

圖8 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率漏斗圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在有效性方面，ERAS 可縮短結(jié)直腸癌合并糖尿病患者術(shù)后肛門排氣排便的時(shí)間，即可促進(jìn)患者術(shù)后腸道功能的恢復(fù)，術(shù)后腸道功能恢復(fù)快慢對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率有影響[14]。腸道功能恢復(fù)快，有利于早期實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。對(duì)于糖尿病患者而言，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，可減少術(shù)后血糖的波動(dòng)，且對(duì)腸道黏膜具有保護(hù)作用[15]。實(shí)施ERAS 可減輕患者經(jīng)濟(jì)壓力，增快醫(yī)院床位周轉(zhuǎn)率，節(jié)約國(guó)家醫(yī)療成本，是一個(gè)“三贏”的局面[16]。同樣，ERAS 可減少結(jié)直腸癌合并糖尿病患者住院時(shí)間及住院費(fèi)用，但各研究之間ERAS組的住院時(shí)間差距甚大，這可能與各研究單位實(shí)行ERAS 措施的標(biāo)準(zhǔn)及醫(yī)療水平不同有關(guān)。在安全性方面，ERAS 可降低結(jié)直腸癌合并糖尿病患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，這與ERAS 的核心原則降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[17]。圍術(shù)期存在各種應(yīng)激因素，易導(dǎo)致患者血糖升高[18]。圍術(shù)期高血糖水平是術(shù)后不良結(jié)果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-20]。糖尿病患者本身存在因胰島β 細(xì)胞減少或功能不良而引起的胰島素分泌不足，應(yīng)激導(dǎo)致的波動(dòng)性高血糖會(huì)產(chǎn)生更多的氧化應(yīng)激，促使胰島β細(xì)胞的凋亡，加重患者血糖升高，從而增加糖尿病患者圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率[20]。因此Albalawi 等[5]認(rèn)為，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者可能更需要實(shí)施ERAS。ERAS 措施中的術(shù)前宣教可緩解患者心理應(yīng)激，有利于血糖的穩(wěn)定[21]；術(shù)前碳水化合物負(fù)荷可減少應(yīng)激反應(yīng)、改善術(shù)后胰島素抵抗[22-23]；簡(jiǎn)化引流管道可減少手術(shù)時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間[24]；圍術(shù)期目標(biāo)導(dǎo)向液體管理能縮短患者住院時(shí)間，加速患者的康復(fù)[25]。在這些措施共同作用下促進(jìn)了患者術(shù)后腸道功能恢復(fù)，降低了患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，減少了患者住院時(shí)間和住院費(fèi)用，同時(shí)有利糖尿病患者圍術(shù)期血糖的穩(wěn)定。

本研究尚存在一定的局限性：①納入文獻(xiàn)存在不全，未檢索除英文及中文以外語言的研究。②納入文獻(xiàn)的循證級(jí)別不高，研究方法多為回顧性研究。③由于各研究單位ERAS 項(xiàng)目數(shù)量和類型的可變性，使各研究之間存在和很大的異質(zhì)性，且無法進(jìn)行可靠的亞組分析。未來亟需更多大樣本量的、多中心的、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為ERAS 措施在結(jié)直腸癌合并糖尿病患者中的應(yīng)用提供更高級(jí)別的循證證據(jù)。