戴 冰 ，占 美 ，田方圓 ，蔣學華

（1. 四川大學華西藥學院，四川 成都 610041； 2. 四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部，四川 成都 610041）

惡性胸腔積液（MPE）為晚期肺癌常見并發(fā)癥，易反復發(fā)作，導致療效欠佳，嚴重影響患者的生存質量，且與不良預后相關［1］。有效管理MPE 仍是一個臨床挑戰(zhàn)。血管內皮生長因子（VEGF）與MPE 的形成有關，一項肺腺癌模型小鼠試驗顯示，VEGF 受體磷酸化可抑制MPE的形成［2］。貝伐珠單抗屬人源化的單克隆抗體，可阻斷循環(huán)中的VEGF 與其受體結合。有研究證實了貝伐珠單抗聯合化學治療（簡稱化療）胸腔灌注治療MPE 的臨床療效和安全性，但該藥胸腔灌注屬超藥品說明書用藥，腔內抗血管內皮生長因子單克隆嵌合抗體（BEV）的具體應用尚無明確共識，對于給藥劑量、間隔和療程尚無統(tǒng)一標準。本研究中通過網狀Meta 分析對不同劑量貝伐珠單抗胸腔灌注治療MPE 的臨床研究進行系統(tǒng)評價，為規(guī)范貝伐珠單抗臨床超藥品說明書用藥提供更多循證依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型，國內外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗（RCT）或非隨機對照研究，發(fā)表時間及研究地域不限。研究對象，經胸部超聲或CT 等檢查提示有胸腔積液，且積液中找到惡性腫瘤細胞的患者。干預措施，試驗組患者胸腔灌注化療藥聯合不同劑量貝伐珠單抗，對照組患者單用胸腔灌注化療藥。主要結局指標，總有效（CR ＋PR）率，包括完全緩解（CR，胸腔積液及相關癥狀完全消失，并持續(xù)4 周）和部分緩解（PR，胸腔積液減少1／2 以上，癥狀明顯減輕并持續(xù)4 周）；不良反應發(fā)生情況。次要結局指標，包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、VEGF 含量、生活質量。

排除標準：病例報告；非癌性胸腔積液的文獻；回顧性研究；單臂試驗；無法獲取數據或治療方案描述不清的文獻。

1.2 檢索策略

采用計算機檢索 Cochrane Library、PubMed、Embase、萬方、維普、中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數據庫等。檢索時限為各數據庫自建庫起至2020 年7 月30 日。英 文 檢 索 詞 為 “Bevacizumab”“Avastin”“hydrothorax”“pleura effusion”，中文檢索詞為“貝伐珠單抗”“阿瓦斯汀”“安維汀”“胸水”“胸腔積液”。

1.3 資料提取及質量評價

由2 名研究者獨立閱讀文獻，若遇分歧與第三方討論后決定。提取的主要信息包括作者及發(fā)表年限、研究類型、患者基本信息及臨床特征、偏倚風險評價的關鍵要素、干預治療措施、結局指標。根據Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.3.0 推薦的偏倚風險評估工具對納入的RCT 進行質量評價，對非隨機對照研究按紐卡斯爾－渥太華量表（NOS）進行質量評價。

1.4 統(tǒng)計學處理

網狀 Meta 分析采用 Stata 13.1 軟件和 R 3.4.1 軟件，Meta 分析采用 RevMan 5.3 軟件?？傆行室员戎当龋∣R）及其 95%置信區(qū)間（CI）表示。采用 χ2檢驗分析納入研究結果間的異質性（檢驗水準α ＝0.10），若各研究間統(tǒng)計學異質性較?。↖2＜50%），則采用固定效應模型分析；若＞50%，討論異質性原因后，必要時采用隨機效應模型分析。采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢共獲得906 篇相關文獻，經篩選后，最終納入16 篇［3－18］。文獻篩選流程見圖 1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入文獻特征

16 篇納入文獻的研究人群均為國內患者，其中13 項為RCT，3 項為對照研究。所有研究中均以貝伐珠單抗聯合化療藥物進行胸腔灌注，同時給予全身化療。其中貝伐珠單抗的單次給藥劑量9 項研究為5 mg／kg，6 項研究為 300 mg，1 項研究為 200 mg；在單次給藥為5 mg ／kg（本研究近似為 300 mg）或 300 mg 的研究中，有5 項研究給藥頻次為每 3 周 1 次，5 項研究為每 2 周1 次，5 項研究為每周 1 次。詳見表 1。

2.3 納入文獻質量評價

13 項［3－6，8－10，12－14，16－18］為 RCT 研究，質量評價結果見圖 2，其中有 5 篇［9－10，14，17－18］描述了隨機方法；所有文獻數據完整，均未采用盲法，所有文獻均未提及分配隱藏。3 項研究為回顧性研究，質量評價結果見表2。

2.4 總有效率網狀Meta 分析

16 項研究均報道了總有效率。各研究間異質性較?。↖2＝11%），采用固定效應模型 Meta 分析。共有5 項干預措施參與網狀Meta 分析：化療＋貝伐珠單抗每周150 mg、化療 ＋貝伐珠單抗每3 周200 mg、化療 ＋貝伐珠單抗每周300 mg、化療＋貝伐珠單抗每周100 mg，以及單純化療。證據關系見圖3（線的粗細代表納入研究數量的多少，點的大小代表各干預措施下患者數的多少）。化療＋貝伐珠單抗每周300 mg 的總有效率并不優(yōu)于化療 ＋ 貝伐珠單抗每周 150 mg［ OR ＝ 1.40，95% CI（0.45，5.30）］和化療 ＋ 貝伐珠單抗每周 200 mg［ OR ＝1.60，95% CI（0.18，16.00）］，見圖 4。采用 SUCRA 法對5 種干預措施的總有效率排序結果可見，化療＋貝伐珠單抗每 3 周 200 mg ＞每周 150 mg ＞每周 300 mg ＞每周100 mg ＞單純化療。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖2 偏倚風險條形圖Fig.2 Bar graph of bias risk

表2 納入研究NOS 量表評價結果（分）Tab.2 Evaluation results of NOS scale included in the study（point）

2.5 亞組網狀Meta 分析

有 15 項研究［3－6，8－18］單次給藥劑量為 5 mg ／kg 或300mg，其中 6 項［4－5，10－11，14－15］為每 3 周 1 次，4 項［3，8，17－18］為每2 周 1 次，5 項［6，9，12－13，16］為每周 1 次，見圖 5。結果顯示，每2 周1 次聯合給藥效果最佳，其次是每周1 次［ OR ＝0.69，95% CI（0.19，2.20）］。概率排序為聯合給藥每 2 周1 次 ＞每周1 次 ＞每3 周1 次 ＞單純化療。

圖3 5 項干預措施治療惡性胸腔積液的網狀關系圖Fig.3 The network diagram of five interventions for treating malignant pleural effusion

2.6 不良反應分析

由于研究報道的不良反應數據較少，未能進行定量分析?；仡櫧谘芯?，CHEN 等［19］將貝伐珠單抗分為低劑量組（每周100 mg，每3 周200 mg）和高劑量組（每周200 mg，每3 周400 mg），接受低劑量治療的患者有更長的總生存期（17.40 個月比 14.00 個月），接受高劑量治療的患者有更長的 PFS（6.65 個月比 6.30 個月），但差異均無統(tǒng)計學意義（P ＝0.083，P ＝0.090）。有研究表明，高劑量的貝伐珠單抗可能引起內分泌異常［20］。CHEN 等［19］的研究表明，高劑量組3 級以上貝伐珠單抗不良反應發(fā)生率高于低劑量組，嚴重毒性反應為蛋白尿、血栓、高血壓和胃腸道穿孔。

圖4 5 項干預措施治療惡性胸腔積液的網狀Meta 分析森林圖A.Chemotherapy ＋ bevacizumab（100 mg per week） B.Chemotherapy ＋ bevacizumab（150 mg per week）C.Chemotherapy ＋ bevacizumab（200 mg every three weeks） D.Chemotherapy ＋ bevacizumab（300 mg per week） E.ChemotherapyFig.4 Forest plot of network Meta －analysis：Efficacy of five interventions in the treatment of malignant pleural effusion

圖5 不同給藥頻次下的網狀Meta 分析森林圖A.Chemotherapy ＋ bevacizumab （once every three weeks） B. Chemotherapy ＋ bevacizumab（once every two weeks）C. Chemotherapy ＋ bevacizumab（once a week） D.ChemotherapyFig.5 Forest plot of network Meta － analysis：Efficacy of different frequency of administration in the treatment of malignant pleural effusion

2.7 敏感性分析及發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標，采用隨機效應模型及固定效應模型進行敏感性分析，結果一致，提示本研究結果可靠。以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖6。各研究散點基本呈對稱分布，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

MPE 為晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，其治療的主要目標是緩解呼吸困難，提高生活質量。VEGF 對于非小細胞肺癌（NSCLC）MPE 的診治具有重要意義。近年來，隨著分子生物學技術的發(fā)展，MPE 的診斷在生化分析、細胞病理學、胸腔積液影像學檢查等方面取得了很大進展。大量研究證明，貝伐珠單抗治療MPE 安全、有效，特別是對于NSCLC，可改善NSCLC 和MPE 患者的生活質量，一定程度提高生存率。但以往的研究主要探討與傳統(tǒng)治療的效果相比，而常忽略優(yōu)化最佳劑量。本研究結果顯示，化療＋貝伐珠單抗每周150 mg 及每3 周200 mg 劑量下的總有效率較好，由于每3 周200 mg 劑量僅1 項研究支撐，結果可能存在一定偏倚風險，而2 種劑量的OR 值≈1，且無統(tǒng)計學差異。對報道較多的單次給藥為300 mg（或約等于）的研究進行亞組分析發(fā)現，當每2 周1 次給藥時的效果優(yōu)于每周或每3 周1 次。因此當臨床采用每次300 mg 給藥時，推薦每2 周1 次給藥方式。

圖6 總有效率的倒漏斗圖A. Chemotherapy ＋ bevacizumab（100 mg per week） B. Chemotherapy ＋bevacizumab（150 mg per week） C.Chemotherapy ＋ bevacizumab（200 mg every three weeks） D.chemotherapy ＋ bevacizumab（300 mg per week）E. ChemotherapyFig.6 Inverted funnel plot of total effective rate

本研究存在一些局限性。第一，各研究樣本量??；第二，納入研究質量普遍較低，多數研究未表明隨機方法；第三，多數納入的患者接受了不同方案的全身抗腫瘤治療。另外，為了方便對不同研究進行劑量分組，參照 CHEN 等［19］和 KEUNEN 等［20］的研究采用了平均周劑量的方法，但由于多數研究未報道總治療時間，因此治療時間的長短是否會影響結果仍有待驗證。

綜上所述，臨床建議單次 300 mg（或 5 mg／kg）、每2 周1 次給藥，可帶來最大有效率的獲益，該結論尚需頭對頭的高質量臨床試驗驗證，未來確定胸膜內BEV的最佳劑量需要復雜的試驗設計，同時也依賴于更準確的BEV 療效預測的生物標志物的發(fā)現。