施 超，陳 霞，舒德忠

（重慶市涪陵中心醫(yī)院，重慶 408099）

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（CVST）為少見的特殊腦血管疾病，可發(fā)生于顱腦內(nèi)淺靜脈、深靜脈或靜脈竇，以深靜脈及靜脈竇多見。該病無特定的發(fā)病年齡，病因、危險(xiǎn)因素及臨床表現(xiàn)缺乏特異性，如不及時(shí)治療，預(yù)后差，伴顱內(nèi)出血時(shí)危險(xiǎn)性增加，預(yù)后更差。在此，探討了臨床藥師參與1 例CVST 伴蛛網(wǎng)膜下腔出血妊娠患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐，以及該病的抗凝治療策略?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，28 歲，身高 160 cm，體質(zhì)量 55 kg。因“間斷陰道出血 12 d，嘔吐 10 d，抽搐 8 h”于 2019 年 4 月 9 日急診入院。12 d 前無誘因出現(xiàn)間斷陰道出血，量少，呈鮮紅色，無腹痛等不適；10 d 前開始出現(xiàn)嘔吐不適，食欲下降；6 d 前出現(xiàn)陣發(fā)性頭昏、頭痛，未予重視，隨后癥狀加重；3 d 前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，腹部彩超提示宮內(nèi)早孕，口服復(fù)合維生素B 及輸注維生素C 注射液，癥狀改善；8 h前無誘因突發(fā)抽搐，伴意識(shí)模糊及全身冒冷汗，無大小便失禁，立即完善頭顱CT，考慮小腦出血，遂由120 接診轉(zhuǎn)入我院。2 年前行“子宮肌瘤切除術(shù)”；既往自然分娩1 子，本次為第2 次妊娠，末次月經(jīng)出現(xiàn)于2019 年2 月3 日，發(fā)現(xiàn)妊娠以來，自行服用復(fù)合維生素片（每次1 片，每日1 次）。否認(rèn)食物、藥物過敏史，否認(rèn)免疫性相關(guān)疾病及血栓相關(guān)性遺傳疾病史。入院體格檢查示，體溫36.6 ℃ ，脈搏 90 次 ／ 分，呼吸頻率 24 次 ／ 分，血壓122 ／76 mmHg（1 mmHg ＝ 0.133 kPa）。意識(shí)模糊，精神狀態(tài)一般，語言交流困難；頭顱未見異常，眼瞼無水腫、下垂，雙側(cè)瞳孔等大等圓（直徑約3.5 mm），對(duì)光反射靈敏。頸對(duì)稱，有抵抗感。其余查體無異常。輔助檢查，急診頭顱CT 血管造影示，左側(cè)橫竇、乙狀竇及左側(cè)頸內(nèi)靜脈上段未見確切造影劑充填，考慮血栓形成；右側(cè)椎動(dòng)脈較對(duì)側(cè)纖細(xì)，基底動(dòng)脈開窗畸形，右側(cè)大腦前動(dòng)脈較對(duì)側(cè)纖細(xì)；左側(cè)小腦半球腦出血，量約1 mL，小腦幕密度增高，考慮蛛網(wǎng)膜下腔出血可能；左側(cè)顳枕葉交界皮質(zhì)區(qū)斑片狀密度減低影，考慮梗死灶。急診床旁超聲（心臟、腹部、婦科、雙下肢靜脈血管）提示宮內(nèi)早孕（測值約相當(dāng)于妊娠9＋3周）；余無異常。急查凝血指標(biāo)示，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）28.00 s、D －二聚體14.76 mg／L、抗凝血酶Ⅲ 65.7% 。血常規(guī)示，血紅蛋白（Hb）121 g／L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）147 ×109／L。腎功能、電解質(zhì)、血沉、同型半胱氨酸、自身抗體譜等無異常。入院診斷：妊娠并顱內(nèi)靜脈血栓形成，蛛網(wǎng)膜下腔出血，繼發(fā)性癲癇，Ⅰ型呼吸衰竭，缺血缺氧性腦病，孕8 周，妊娠早期出血。

2 藥物治療經(jīng)過

入院后予吸氧，預(yù)防癲癇、對(duì)癥補(bǔ)液治療。結(jié)合病史及輔助檢查，重癥醫(yī)學(xué)科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、婦產(chǎn)科、抗凝臨床藥師共同討論后，并與患者家屬溝通，決定先行抗凝治療，后行流產(chǎn)術(shù)。臨床藥師建議先予肝素鈉（2 mL ∶12 500 IU）抗凝治療，每 4 ～ 6 h 測定 1 次凝血功能，將APTT 維持在正常值的2 倍左右，同時(shí)觀察陰道流血及頭痛情況。4 月12 日，患者在超聲引導(dǎo)下行負(fù)壓人工流產(chǎn)術(shù)，術(shù)前臨床藥師建議不停用肝素，手術(shù)順利，術(shù)后予以縮宮素對(duì)癥止血。4 月18 日，患者無頭痛、惡心、陰道出血等不適，病情穩(wěn)定，臨床藥師建議過渡為華法林（初始給藥每次2.5 mg，每日1 次）抗凝治療，肝素與華法林重疊使用，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)標(biāo)24 h后停用。隨后監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能，4 月23 日測得INR 為 2.13，4 月 24 日為 2.09，予以停用肝素，未出現(xiàn)過敏反應(yīng)、血小板減少及其他出血情況。4 月30 日，復(fù)查頭顱CT 提示，蛛網(wǎng)膜下腔出血較前基本吸收；側(cè)顳枕葉交界皮質(zhì)區(qū)斑片狀密度減低影，考慮梗死灶，密度較前降低。5 月 1 日復(fù)查 INR 為 1.96，繼續(xù)口服華法林抗凝，出院后定期于抗凝門診隨訪，INR 在 1.92 ～2.49波動(dòng)，于2019 年9 月中旬復(fù)查頭顱CT 血管造影后停用華法林?；颊呤褂酶嗡仄陂g凝血功能監(jiān)測結(jié)果見表1。4 月 16 日至 4 月 24 日的 PT 達(dá)標(biāo)，APTT 為 61.2 ～ 68.3，符合要求，不再贅述。

3 討論

3.1 CVST 及蛛網(wǎng)膜下腔出血原因分析

CVST 的病因和危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣，可分為感染性和非感染性［1］。感染性常繼發(fā)于頭面部或其他部位化膿性感染或非特異性炎癥，該患者發(fā)病前無任何感染征象及炎性反應(yīng)，予以排除。非感染性則多與高凝狀態(tài)、血液瘀滯、血管壁損傷有關(guān)，如各種遺傳性或繼發(fā)性的血栓形成傾向（V 因子 Leiden 突變、蛋白 C、蛋白 S、抗凝血酶Ⅲ缺陷、高同型半胱氨酸血癥）、妊娠、產(chǎn)后、口服避孕藥、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤和外傷，但仍有部分原因不明。該患者既往無基礎(chǔ)疾病，否認(rèn)血栓相關(guān)疾病史，孕8 周伴陰道流血，未服用特殊藥物，入院查抗凝血酶Ⅲ輕微降低，同型半胱氨酸、自身抗體譜無異常；綜合考慮，患者發(fā)生顱內(nèi)靜脈血栓與妊娠相關(guān)性最大，但不排除與凝血因子的相關(guān)性。

表1 患者使用肝素期間凝血功能監(jiān)測及藥物調(diào)整情況Tab.1 The monitoring of coagulation function and adjustment of drugs during the use of heparin

CVST 患者中有 35% ～ 39% 伴顱內(nèi)出血［2］，但繼發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血較罕見［3］，且機(jī)制尚未完全清楚，目前已有結(jié)論為：CVST 導(dǎo)致局部的炎性反應(yīng)，增加血管壁通透性，血液滲入蛛網(wǎng)膜下腔；CVST 引起腦皮質(zhì)靜脈和橋靜脈擴(kuò)張、靜脈壓增高，血管破裂，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔；CVST 并腦靜脈性梗死后出血，血液滲入蛛網(wǎng)膜下腔。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，妊娠和產(chǎn)褥期、多個(gè)靜脈竇受累是CVST并腦出血的危險(xiǎn)因素［4－5］。該患者明確有妊娠和多個(gè)靜脈竇受累（顱內(nèi)CT 血管造影證實(shí)）2 個(gè)危險(xiǎn)因素。

3.2 抗凝治療

CVST 的治療除查找病因和治療原發(fā)性疾病外，還應(yīng)積極抗凝，以有效防止血栓進(jìn)一步擴(kuò)展，促進(jìn)血栓溶解?？鼓委熓荂VST 患者急性期的首選治療方案，同時(shí)也是基礎(chǔ)治療方案，患者總體預(yù)后良好［6］。目前國內(nèi)指南［1］、歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟和美國心臟協(xié)會(huì)指南［7－8］均推薦：CVST 一旦確診且無其他抗凝禁忌證，均應(yīng)盡早進(jìn)行抗凝治療，伴CVST 的少量顱內(nèi)出血不是肝素抗凝治療的絕對(duì)禁忌證。指南中強(qiáng)調(diào)，伴CVST 的少量顱內(nèi)出血患者急性期可選擇普通肝素或低分子肝素，且低分子肝素的安全性和有效性略優(yōu)于普通肝素。對(duì)于抗凝治療前已存在的顱內(nèi)出血，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的臨床癥狀及體征改善情況，動(dòng)態(tài)影像監(jiān)測血腫大小，若血腫有擴(kuò)大，避免抗凝治療［9］。急性期后抗凝藥物選擇華法林（INR 維持在 2.0 ～ 3.0），而非新型口服抗凝藥（研究證據(jù)少，有待進(jìn)一步研究），療程因血栓風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大小而定，至少3 個(gè)月，原因不明確或復(fù)發(fā)性抗凝時(shí)間稍長。

該患者入院時(shí)病情急，充分評(píng)估無抗凝絕對(duì)禁忌證，立即決定抗凝治療，考慮到后期需行人工流產(chǎn)術(shù)及術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床藥師建議使用普通肝素（指南［1］中要求使用普通肝素抗凝治療時(shí)需將APTT 延長至少1 倍），以防發(fā)生大出血?；颊呋A(chǔ)APTT 為28 s，肝素抗凝過程中，一直維持在60 s 左右，抗凝強(qiáng)度適宜。患者病情平穩(wěn)后（約10 d）啟動(dòng)華法林抗凝，INR 穩(wěn)定后即停用肝素，后期INR 一直維持在目標(biāo)范圍，抗凝治療總計(jì)6 個(gè)月，患者恢復(fù)可，無殘留后遺癥，未復(fù)發(fā)，整個(gè)過程持續(xù)監(jiān)測血常規(guī)及出血情況，無不良反應(yīng)發(fā)生。

3.3 人工流產(chǎn)圍術(shù)期的抗凝管理

國內(nèi)外指南［10－11］均指出：接受抗凝藥物治療的患者，圍術(shù)期是否停用抗凝藥，需根據(jù)手術(shù)類型綜合評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)決定。接受低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的患者，可繼續(xù)予以抗凝治療；其他手術(shù)患者術(shù)前應(yīng)暫停使用抗凝藥物；對(duì)于正在服用華法林的患者，需根據(jù)血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)決定停藥后是否行橋接抗凝治療。3 個(gè)月內(nèi)的血栓栓塞患者如停止抗凝，圍術(shù)期血栓栓塞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

出血風(fēng)險(xiǎn)主要受手術(shù)或有創(chuàng)操作類型及患者的自身因素影響。國外指南［12］指出，不論是藥物流產(chǎn)還是手術(shù)流產(chǎn)，其出血量均很少，可根據(jù)危險(xiǎn)因素情況劃分產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。剖宮產(chǎn)史少于2 次和無胎盤前置或胎盤植入史、無出血性疾病、無產(chǎn)科出血史為低危出血風(fēng)險(xiǎn)；剖宮產(chǎn)史不少于2 次、有剖宮產(chǎn)和胎盤前置史、出血性疾病、有產(chǎn)科出血史但無須輸血、高齡產(chǎn)婦、孕周大于20 周、子宮肌瘤、肥胖為中危出血風(fēng)險(xiǎn)；診斷胎盤植入、有產(chǎn)科出血史且需輸血為高危出血風(fēng)險(xiǎn)（臨床醫(yī)師可根據(jù)臨床實(shí)際情況將部分中危風(fēng)險(xiǎn)提升為高危風(fēng)險(xiǎn)）。操作時(shí)間長且涉及重要部位、血流豐富器官或大血管的手術(shù)或有創(chuàng)操作應(yīng)視為高出血風(fēng)險(xiǎn)，而一些口腔科操作、皮膚活檢或白內(nèi)障手術(shù)應(yīng)視為低出血風(fēng)險(xiǎn)。且接受抗凝治療的婦女行人工流產(chǎn)術(shù)，出血量非常?。?3－14］，目前尚無證據(jù)表明84 d 以內(nèi)的早期人工流產(chǎn)術(shù)需停用抗凝藥物［14］。劉曉妍［15］的研究發(fā)現(xiàn)，在超聲引導(dǎo)下行無痛人流術(shù)，手術(shù)時(shí)間和出血時(shí)間明顯縮短，出血量明顯減少。

綜上所述，該患者顱內(nèi)靜脈血栓明確且風(fēng)險(xiǎn)高，需抗凝治療；既往自然分娩1 子，無剖宮產(chǎn)史，無胎盤前置或胎盤植入史，無其他出血性疾病，未發(fā)生過出血，且在超聲引導(dǎo)下行人工負(fù)壓流產(chǎn)術(shù)，整體出血風(fēng)險(xiǎn)低，術(shù)前無須停用肝素抗凝，但應(yīng)加強(qiáng)術(shù)中、術(shù)后陰道流血情況的觀察及處理。術(shù)后，對(duì)癥給予縮宮素止血，未見陰道大量流血，1 周左右流血停止。表明臨床藥師的干預(yù)起到了積極作用，改善了患者的臨床轉(zhuǎn)歸。