鄭光耀 包旭東 盧琳 馮銘 朱惠娟 姚勇 王任直

庫(kù)欣綜合征（CS）是由多種病因?qū)е碌钠べ|(zhì)醇水平升高，進(jìn)而出現(xiàn)以多血質(zhì)、向心性肥胖伴多種代謝異常為主要特征的罕見(jiàn)病，發(fā)病率為1.20~2.40/100萬(wàn)［1?2］。Broder等［3］對(duì)美國(guó)2009-2010年約2400萬(wàn)例住院登記病例的調(diào)查顯示，<65歲人群庫(kù)欣綜合征的年發(fā)病率分別為48.60/100萬(wàn)和39.50/100萬(wàn)。多內(nèi)分泌腺瘤?。∕EN）是罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，系單基因突變導(dǎo)致多個(gè)內(nèi)分泌腺體先后或同時(shí)受累所致，發(fā)病率為1/5萬(wàn)~1/3萬(wàn)［4］，根據(jù)致病基因及所致臨床表現(xiàn)不同，分為MEN1、MEN2、MEN3和MEN4共4種類型。MEN1型系定位于染色體11q13的MEN1基因失活突變所致，表現(xiàn)為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、垂體腺瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。MEN2型和MEN3型系定位于染色體10q11.2的RET基因突變所致，MEN2型既往稱為MEN2A型，主要表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌（MTC）、甲狀旁腺增生或腺瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤［5］；MEN3型既往稱為MEN2B型，主要表現(xiàn)為早發(fā)甲狀腺髓樣癌，可并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤、多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤和類Marfan體型［4］。MEN4型更為罕見(jiàn)，系定位于染色體12q13的CDKN1B基因突變所致，主要表現(xiàn)為甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和垂體腺瘤［6］。約70%的庫(kù)欣綜合征為促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性，包括促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（又稱庫(kù)欣?。┖彤愇淮倌I上腺皮質(zhì)激素綜合征（EAS），雖然垂體腺瘤是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的常見(jiàn)腫瘤之一，但伴多內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征十分罕見(jiàn)。本研究回顧總結(jié)中國(guó)垂體疾病注冊(cè)中心（CPDRN）中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院分中心垂體瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中伴多內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特征，以期明確這兩種罕見(jiàn)病同時(shí)出現(xiàn)時(shí)的臨床特點(diǎn)。

資料與方法

一、臨床資料

1.診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）庫(kù)欣綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)至少包含以下兩項(xiàng)生化異常表現(xiàn)［7］：①午夜血清皮質(zhì)醇水平升高（110.35~615.22 nmol/L）。②24 h尿游離皮質(zhì)醇（24 hUFC）升高（12.30~103.50μg）。③過(guò)夜1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)不被抑制，血清皮質(zhì)醇水平≥50 nmol/L。④48 h 2 mg/d小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)24 hUFC不被抑制至正常值低限以下（ACTH>4.40 pmol/L）。確診庫(kù)欣綜合征后，如果清晨血漿ACTH<10.12 pmol/L，考慮促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征。（2）多內(nèi)分泌腺瘤病的診斷符合以下一項(xiàng)條件即可［8］：①至少包含2種與多內(nèi)分泌腺瘤病相關(guān)的內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)。②存在1種與多內(nèi)分泌腺瘤病相關(guān)的內(nèi)分泌腫瘤，并有陽(yáng)性家族史。③存在1種與多內(nèi)分泌腺瘤病相關(guān)的內(nèi)分泌腫瘤，且多內(nèi)分泌腺瘤病相關(guān)基因檢測(cè)呈陽(yáng)性。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）內(nèi)分泌科首診的庫(kù)欣綜合征。（2）均經(jīng)相關(guān)影像學(xué)檢查明確庫(kù)欣綜合征的病因，對(duì)于常規(guī)影像學(xué)檢查難以鑒別病因的患者予以雙側(cè)巖下竇靜脈血激素測(cè)定。（3）本研究遵循北京協(xié)和醫(yī)院人體實(shí)驗(yàn)委員會(huì)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)：JS-1233），所有患者或其家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。

3.一般資料 在CPDRN北京協(xié)和醫(yī)院分中心垂體瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中，通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）以“庫(kù)欣綜合征”和“多內(nèi)分泌腺瘤病”作為檢索詞，檢索1984年1月至2020年9月診斷與治療的庫(kù)欣綜合征患者共1736例，包括庫(kù)欣病1140例、異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征102例、促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性庫(kù)欣綜合征（腎上腺庫(kù)欣綜合征）454例，以及未能明確進(jìn)行病因分類40例；22例（1.27%）確診為伴多內(nèi)分泌腺瘤病的庫(kù)欣綜合征，其中4例為伴多內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性庫(kù)欣綜合征，因其例數(shù)較少且臨床表現(xiàn)和激素測(cè)定有其特殊性，最終納入伴多內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征患者共18例，包括伴多內(nèi)分泌腺瘤病的庫(kù)欣病13例、伴多內(nèi)分泌腺瘤病的異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征5例。

二、研究方法

通過(guò)垂體瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)收集患者臨床資料，主要包括以下幾部分：（1）一般資料，包括性別、年齡、疾病類型或定位、臨床表現(xiàn)、家族史、并發(fā)癥、內(nèi)分泌腺體受累等。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血清皮質(zhì)醇、ACTH、24 hUFC、地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果，以及血清鈣和磷、降鈣素、甲狀旁腺激素（PTH）、腎上腺素、去甲腎上腺素（NE）、24 h尿兒茶酚胺、胃泌素和胰高血糖素等。（3）影像學(xué)檢查，包括垂體MRI增強(qiáng)掃描和腎上腺CT檢查等。（4）基因檢測(cè)，采集患者外周靜脈血2 ml，予乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，提取外周血DNA，送至我院內(nèi)分泌科實(shí)驗(yàn)室對(duì)MEN1基因行Sanger測(cè)序檢測(cè)點(diǎn)突變。

結(jié) 果

本組18例患者中庫(kù)欣病為13例，異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征5例（3例為胸腺類癌、2例為甲狀腺髓樣癌）；MEN1型為15例，MEN2型為2例，MEN4型1例。男性5例，女性13例，男女之比為1∶2.60；診斷年齡23~58歲，平均為（39.61±11.11）歲；5例有多內(nèi)分泌腺瘤病家族史。臨床表現(xiàn)為亞臨床庫(kù)欣綜合征6例（例13~18），其中庫(kù)欣病5例、異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征1例（例16）；表現(xiàn)為顯性庫(kù)欣綜合征12例（例1~12），3例（例4、例5、例11）庫(kù)欣病患者以庫(kù)欣綜合征典型癥狀與體征首發(fā)，主要表現(xiàn)為臉變圓紅、面部痤瘡、體重增加等，余9例則以乏力、下肢麻木、頭痛、泌乳、腎絞痛、低血糖為首發(fā)表現(xiàn)，并于后期進(jìn)行內(nèi)分泌相關(guān)激素測(cè)定明確庫(kù)欣綜合征診斷。合并骨量減少或骨質(zhì)疏松占18/18，高血壓占14/18，高血糖占13/18，泌尿系統(tǒng)結(jié)石占11/18，低鉀血癥占5/18，月經(jīng)異常占5/18。根據(jù)受累內(nèi)分泌腺體分為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤占13/18，催乳素（PRL）腺瘤占4/18，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥占15/18（腺瘤11例、亢進(jìn)3例、增生1例），胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占13/18（胃泌素瘤2例、胰島素瘤2例、胃泌素瘤和胰島素瘤混合瘤1例、胰高血糖素瘤1例、無(wú)功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤7例），腎上腺腺瘤及增生占10/18（無(wú)功能腎上腺腺瘤7例、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤2例、腎上腺增生1例），胸腺類癌占4/18（無(wú)功能胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例、胸腺促腎上腺皮質(zhì)激素神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例），甲狀腺髓樣癌占2/18（均為異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征），腹主動(dòng)脈旁副神經(jīng)節(jié)瘤占1/18，前縱隔促腎上腺皮質(zhì)激素神經(jīng)內(nèi)分泌癌占1/18。詳見(jiàn)表1。

本組患者高皮質(zhì)醇血癥相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查如下：清晨血清皮質(zhì)醇為270.37~1447.02 nmol/L（正常參考 值110.35~615.22 nmol/L），平 均（652.90±254.90）nmol/L；ACTH為4.09~37.40 pmol/L（正 常參考值<10.12 pmol/L），平均（13.38±8.73）pmol/L；24 hUFC為161.96~2768.72μg（正常參考值12.30~103.50μg），中位值446.35（233.08，531.10）μg。多內(nèi)分泌腺瘤病相關(guān)實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)如下：2例血清PRL水平升高（正常參考值<30 ng/ml），分別為

170.10 ng/ml（例1）和280 ng/ml（例7）；1例PTH降低（正常參考值12~68 pg/ml），為11.60 pg/ml（例5）；13例PTH升高，為72.80~1445 pg/ml；11例鈣離子升高（正常參考值2.13~2.70 mmol/L），為2.74~3.71 mmol/L；4例鉀離子降低（正常參考值3.50~5.50 mmol/L），為2.30~3.10 mmol/L；2例NE水平升高（正常參考值16.69~40.65μg/24 h），分別為380.45μg/24 h（例10）和527.14μg/24 h（例16），例16腎上腺素升高（正常參考值1.74~6.42μg/24 h），為126.51μg/24 h，例10多巴胺升高（正常參考值120.93~330.59μg/24 h），為892.80μg/24 h；2例胃泌素水平升高（正常參考值13~115 pg/ml），分別為826 pg/ml（例7）和224 pg/ml（例13）。詳見(jiàn)表2。

?

本組18例患者均行庫(kù)欣綜合征相關(guān)影像學(xué)檢查。垂體部位：垂體MRI和CT檢查顯示，12例為垂體微腺瘤，3例為垂體大腺瘤，3例未見(jiàn)異常。腎上腺部位：腎上腺CT檢查顯示，有8例為腎上腺腺瘤，4例為腎上腺增粗，2例為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，1例為腹主動(dòng)脈旁副神經(jīng)節(jié)瘤，3例未見(jiàn)異常。18例伴多內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征患者的影像學(xué)檢查結(jié)果詳見(jiàn)表2。

表2 18例伴多內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征患者的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果Table 2. The laboratorial and imageological examination results of 18 patients with ACTH?dependent CS with MEN

本組有3例行MEN1基因檢測(cè)，分別為2例庫(kù)欣病患者（例14、例15）和1例異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征患者（例12），結(jié)果顯示，例12存在MEN1基因c.1183C>T突變，例14存在MEN1基因c.1579C>T突變，例15存在MEN1基因c.1174G>T突變。

討 論

庫(kù)欣綜合征病因中庫(kù)欣病占70%~80%，異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征僅占10%~20%［9］。垂體腺瘤作為多內(nèi)分泌腺瘤病的重要組分，在MEN1型中的概率為15%~50%［10］，其中約60%為催乳素腺瘤，25%為生長(zhǎng)激素（GH）腺瘤，10%為無(wú)功能垂體腺瘤，僅5%為促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤［11］，故伴多內(nèi)分泌腺瘤病的庫(kù)欣綜合征臨床罕見(jiàn)，基于此，本文主要分析伴多內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征的臨床特點(diǎn)。

庫(kù)欣病好發(fā)于育齡期女性，男女比例為1∶3~8［12］，本研究18例患者男女比例為1∶2.60，與文獻(xiàn)報(bào)道相符，仍以女性多見(jiàn)。庫(kù)欣綜合征高峰發(fā)病年齡為25~45歲［12］，本研究平均診斷年齡為（39.61±11.11）歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。作為一種常染色體顯性遺傳性疾病，理論上應(yīng)具有比例較高的家族遺傳史，Simonds等［13］報(bào)告19例伴多內(nèi)分泌腺瘤病的庫(kù)欣綜合征患者，其中15例有陽(yáng)性家族史，但本研究?jī)H5例有明確家族史，考慮可能是由于某些家族成員并未進(jìn)行全面篩查。

亞臨床庫(kù)欣綜合征臨床上并不罕見(jiàn)，在糖尿病、高血壓、肥胖和骨質(zhì)疏松患者中進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率達(dá)10.80%［14］；在腎上腺意外瘤患者中為5%~20%［15］；在垂體意外瘤中為4.80%［16］。因此有學(xué)者推測(cè)，成人亞臨床庫(kù)欣綜合征的發(fā)病率為0.20%~2%［14］，遠(yuǎn)高于顯性庫(kù)欣綜合征的發(fā)病率（39.50~48.60/100萬(wàn)）［3］。本研究18例伴多內(nèi)分泌腺瘤病的庫(kù)欣綜合征患者中6例臨床表現(xiàn)為亞臨床庫(kù)欣綜合征，其中5例為庫(kù)欣病，提示臨床中對(duì)于無(wú)庫(kù)欣綜合征典型表現(xiàn)的內(nèi)分泌腺瘤病患者，也應(yīng)全面篩查有無(wú)亞臨床庫(kù)欣綜合征的可能。一項(xiàng)回顧性研究納入19例伴多內(nèi)分泌腺瘤病的庫(kù)欣綜合征患者，11例為庫(kù)欣病，3例為促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性庫(kù)欣綜合征，5例病因不明［13］，與本研究庫(kù)欣病所占比例相符。Teh等［17］和Ferolla等［18］分別報(bào)告10和7例MEN1型合并無(wú)功能胸腺類癌患者，但均未見(jiàn)異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征病例。僅Ghazi等［19］報(bào)告1例胸腺類癌導(dǎo)致伴多內(nèi)分泌腺瘤病的異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征患者。上述研究提示伴多內(nèi)分泌腺瘤病的異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征臨床罕見(jiàn)。本研究有5例異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征患者，其中3例為胸腺類癌、2例為甲狀腺髓樣癌。

甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是MEN1型患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，發(fā)病率>90%，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率為30%~75%，腎上腺皮質(zhì)腫瘤發(fā)病率為27%~36%，累及垂體的概率為15%~50%，胸腺類癌發(fā)病率僅為0~8%［20］；MEN2型患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥發(fā)病率為20%~30%，甲狀腺髓樣癌發(fā)病率接近100%［21］。本研究有15例伴MEN1型的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征患者，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥發(fā)生率為13/15，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生率為13/15，與文獻(xiàn)報(bào)道相似；有3例患者行MEN1基因檢測(cè)，1例為異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征（胸腺類癌）攜帶致病性MEN1基因突變（c.1183C>T），提示胸腺類癌是MEN1型的組分，且可引起異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征，故在明確診斷MEN1型后不僅應(yīng)注重庫(kù)欣病的篩查，還應(yīng)重視異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征（胸腺類癌、甲狀腺髓樣癌）的篩查。

庫(kù)欣綜合征和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥均可導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)結(jié)石，因庫(kù)欣綜合征患者高皮質(zhì)醇血癥可促進(jìn)骨鈣分解增加，血鈣增加，進(jìn)而尿鈣排泄增多，最終導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)結(jié)石［12］，而甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者因PTH分泌增加，升高血鈣的同時(shí)，增加尿鈣排泄，可誘發(fā)骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石。文獻(xiàn)報(bào)道，庫(kù)欣綜合征患者泌尿系統(tǒng)結(jié)石發(fā)生率為15%~19%［12］，骨質(zhì)疏松發(fā)生率為40%［22］；約45%原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者存在泌尿系統(tǒng)結(jié)石，50%存在骨量減少和（或）骨質(zhì)疏松［23］。本研究18例患者均表現(xiàn)出不同程度的骨量減少和（或）骨質(zhì)疏松，11/18例存在泌尿系統(tǒng)結(jié)石，均高于文獻(xiàn)報(bào)道，提示MEN1型患者同時(shí)存在庫(kù)欣綜合征和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥時(shí)，二者共同作用可增加泌尿系統(tǒng)結(jié)石和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，使臨床診斷困難，如果患者臨床表現(xiàn)為不典型的亞臨床庫(kù)欣綜合征而未行高皮質(zhì)醇血癥篩查，則有漏診的可能。因此，對(duì)于臨床表現(xiàn)為與年齡不符的泌尿系統(tǒng)結(jié)石和骨質(zhì)疏松的患者，需同時(shí)篩查庫(kù)欣綜合征和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。

綜上所述，伴多內(nèi)分泌腺瘤病的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征臨床較為罕見(jiàn)，其不僅為MEN1型的組分，也可能是MEN2型和MEN4型的組分之一。從臨床表現(xiàn)而言，亞臨床庫(kù)欣綜合征占比近1/3，因此對(duì)于內(nèi)分泌腺體異常尤其是疑診甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者，應(yīng)注重有無(wú)庫(kù)欣綜合征的相應(yīng)癥狀與體征，篩查其他內(nèi)分泌腺體是否異常，尤其是庫(kù)欣綜合征，因二者均可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和泌尿系統(tǒng)結(jié)石，癥狀上易重疊。而對(duì)臨床診斷為多內(nèi)分泌腺瘤病的患者，需進(jìn)一步篩查家族史情況，并行分子生物學(xué)診斷以明確基因突變。早期篩查出伴多內(nèi)分泌腺瘤病的庫(kù)欣綜合征可針對(duì)病因進(jìn)行治療，并積極改善患者預(yù)后。本研究亦存在不足之處，樣本量較小，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪治療結(jié)局，故未對(duì)治療和預(yù)后進(jìn)行分析。希望未來(lái)進(jìn)行更大樣本量、更深入研究，以更好地明確此類疾病的臨床特點(diǎn)。

利益沖突 無(wú)