田風(fēng)選 常健博 陳亦豪 魏俊吉 馮銘 王任直 賀喜武

精確計(jì)算硬膜下血腫（SDH）和硬膜外血腫（EDH）體積具有重要臨床意義［1］。既往研究發(fā)現(xiàn)，對于慢性硬膜下血腫，僅引流20%的出血即可有效幫助血腫吸收［2］。不同類型顱內(nèi)出血有多種測量和計(jì)算方法，傳統(tǒng)的手動(dòng)分割方法系計(jì)算血腫體積的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但該方法耗時(shí)費(fèi)力；另一傳統(tǒng)的方法多田公式，即長×寬×高/2（A×B×C/2），雖適用于腦實(shí)質(zhì)出血、硬膜下血腫［3］和硬膜外血腫［4］，但因硬膜下和硬膜外血腫形態(tài)并非均為對稱的新月形或紡錘形，特別是許多慢性硬膜下血腫呈逗號樣［5］，故計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確性有待商榷。隨著深度學(xué)習(xí)等計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的學(xué)者開始嘗試應(yīng)用相關(guān)技術(shù)計(jì)算血腫體積，如Cho等［6］構(gòu)建涵蓋所有腦出血類型的血腫體積算法，準(zhǔn)確度達(dá)80%、回歸度為82%；國內(nèi)常健博等［7］也發(fā)現(xiàn)，與多田公式等傳統(tǒng)算法相比，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）與手動(dòng)分割估算腦實(shí)質(zhì)出血血腫體積的一致性更高。但迄今未見一種專門針對硬膜下和硬膜外血腫的算法，基于此，本研究擬提出一種基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法分割（以下簡稱算法分割），并與多田公式、手動(dòng)分割進(jìn)行對比，以期探索一種精準(zhǔn)、便捷的硬膜下和硬膜外血腫體積測量方法。

資料與方法

一、研究資料

1.資料來源 本研究所用影像學(xué)資料經(jīng)中國顱內(nèi)出血影像數(shù)據(jù)庫（CICHID）授權(quán)［8］，該數(shù)據(jù)庫由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，于2019年成立，截至2020年6月，該數(shù)據(jù)庫共納入20余所醫(yī)療中心計(jì)5000余例腦出血患者的頭部CT影像資料。該數(shù)據(jù)庫中的顱內(nèi)出血主要以自發(fā)性腦實(shí)質(zhì)出血為主，同時(shí)還包括腦室出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血等類型，本研究選擇硬膜下和硬膜外血腫的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）選擇硬膜下和硬膜外血腫患者的頭部CT影像。（2）均為術(shù)前或未行手術(shù)治療時(shí)獲得。（3）均為標(biāo)準(zhǔn)的DICOM格式，掃描參數(shù)及機(jī)器品牌不限。（4）年齡>18歲。（5）排除存在雙側(cè)硬膜下或硬膜外血腫的患者。

3.一般資料 根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2017年1月至2019年6月共129例患者計(jì)352張（包含10 208層圖片）CT影像，其中，硬膜下血腫患者有33例共104張CT掃描結(jié)果、硬膜外血腫患者96例共248張CT掃描結(jié)果。

二、研究方法

1.血腫體積估算方法 本研究納入的352張CT影像均采用手動(dòng)分割、算法分割、多田公式3種方法對血腫體積進(jìn)行測量。（1）手動(dòng)分割：采用Insight Toolkit SNAP開源軟件（ITK?SNAP，https：//itk.org/）［9］，在橫斷面CT平掃影像上沿血腫邊界進(jìn)行勾畫，輸出血腫體積。手動(dòng)分割時(shí)由一位研究員進(jìn)行標(biāo)注，由另一位研究員進(jìn)行核實(shí)，標(biāo)注邊界有爭議時(shí)與第三者討論后決定。（2）多田公式：A×B×C/2是在ITK?SNAP開源軟件輔助下，精確測量最大血腫面積層面最長徑（A），以及該層面與最長徑垂直的最長徑（B），同時(shí)以實(shí)際層厚乘以出血層面數(shù)（C）［10］。由兩位研究員分別獨(dú)立完成A、B、C的精確測量，取平均值納入最終統(tǒng)計(jì)。（3）算法分割：首先，為降低構(gòu)建算法分割結(jié)果的過擬合風(fēng)險(xiǎn)，提高魯棒性，對所納入病例的CT影像進(jìn)行五折交叉驗(yàn)證。即由計(jì)算機(jī)將CT影像隨機(jī)均分為5組，每次選擇4組作為訓(xùn)練集，余1組作為驗(yàn)證集，共進(jìn)行5次訓(xùn)練，匯總5次模型在各自驗(yàn)證集的結(jié)果，以評估算法模型的性能。然后，將血腫手動(dòng)分割數(shù)據(jù)作為卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入數(shù)據(jù)，通過TensorFlow平臺（https：//tensorflow.google.cn）搭建三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［9］。網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)為3D U?Net，選擇自適應(yīng)矩估計(jì)（Adam）優(yōu)化器作為迭代過程中的優(yōu)化器，以權(quán)重交叉熵作為損失函數(shù)進(jìn)行計(jì)算，以手動(dòng)分割結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，采用Dice相似性系數(shù)（DSC）作為分割精度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行訓(xùn)練。訓(xùn)練過程中實(shí)時(shí)檢查損失函數(shù)和驗(yàn)證集上的分割精度，對收斂速度和趨勢進(jìn)行判斷并調(diào)整網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，于訓(xùn)練集獲得滿意模型，在驗(yàn)證集獲得算法分割結(jié)果。

2.血腫形態(tài)及邊界對測量方法的影響 為進(jìn)一步分析不同測量方法一致性檢驗(yàn)存在差異的原因，本研究對不同測量方法的百分誤差在不同血腫形態(tài)（對稱與不對稱）、血腫邊界（模糊與清晰）中是否存在差異進(jìn)行分析。其中，紡錘形血腫標(biāo)記為對稱，凹透鏡形、逗號形等血腫標(biāo)記為不對稱；由標(biāo)注員憑借經(jīng)驗(yàn)根據(jù)血腫邊界與腦組織之間CT值差距的大小判斷血腫邊界清晰或模糊。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用絕對差值和百分誤差評估不同算法的準(zhǔn)確性，百分誤差的具體計(jì)算方法為︱V其他方法-V手動(dòng)分割︱/V手動(dòng)分割×100%；一致性檢驗(yàn)采用Bland?Altman分析（均數(shù)-差值）、組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）表示，并采用PRISM GraphPad 8.0軟件繪制Bland?Altman分析圖。采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov?Smirnov檢驗(yàn)，呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

經(jīng)Kolmogorov?Smirnov檢驗(yàn)，通過不同算法獲得的血腫體積以及各種方法與手動(dòng)分割的體積百分誤差均為非正態(tài)分布資料（P=0.000），不同算法所得血腫體積和各種方法與手動(dòng)分割的體積百分誤差如表1所示，以手動(dòng)分割結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，算法分割的百分誤差小于多田公式，提示算法分割所得血腫體積更接近手動(dòng)分割。

表1 不同算法測量的硬膜下和硬膜外血腫體積和百分誤差［M（P25，P75）］Table 1. Subdural/epidural hemorrhage volumes and percentage error by different measurement methods[M(P25,P75)]

算法分割對手動(dòng)分割差值的中位數(shù)（?4.51 ml）較多田公式對手動(dòng)分割差值的中位數(shù)（8.39 ml）小，提示算法分割結(jié)果較多田公式更接近“金標(biāo)準(zhǔn)”。一致性分析顯示，算法分割對手動(dòng)分割差值的95%一致性界限（95%LoA）為?59.47~42.76 ml，差值范圍為102.23 ml，而多田公式對手動(dòng)分割差值的95%LoA為?15.15~37.50 ml，差值范圍為52.65 ml，提示多田公式的波動(dòng)范圍較?。粌煞N方法與手動(dòng)分割的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)均較高（>0.75），提示兩種算法與“金標(biāo)準(zhǔn)”均具有較好的一致性（表2，圖1）。

圖1 Bland?Altman一致性檢驗(yàn) 1a 多田公式對手動(dòng)分割的95%LoA范圍為?15.55~37.50 ml，約94.60%（333/352）的測值在95%LoA內(nèi) 1b 算法分割對手動(dòng)分割的95%LoA為?59.47~42.76 ml，約94.89%（334/352）的測值在95%LoA內(nèi)Figure 1 Bland?Altman agreement test findings The 95%LoA of Tada formula vs.manual segmentation was?15.55-37.50 ml and the points inside 95%LoA was 94.60% (333/352,Panel 1a). The 95%LoA of algorithm segmentation vs.manual segmentation was?59.47-42.76 ml and the points inside 95%LoA was 94.89%(334/352,Panel 1b).

表2 不同測量方法的一致性檢驗(yàn)（n=352）Table 2. Agreement test of different measurement methods(n=352)

不同血腫形態(tài)和邊界在同一種血腫體積測量方法中的差異如表3所示，血腫對稱與不對稱之間算法分割的百分誤差差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），提示算法分割在不對稱血腫的百分誤差更小；血腫邊界（模糊與清晰）在算法分割和多田公式的百分誤差均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），其中算法分割在邊界清晰的血腫百分誤差更小，而多田公式在邊界模糊的血腫中的百分誤差更小。

表3 同一算法百分誤差在不同血腫形態(tài)和邊界中的比較［M（P25，P75），%］Table 3. Analysis of different hematoma shape and boundary in the same measurement method[M(P25,P75),%]

討 論

本研究采用基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的顱內(nèi)血腫自動(dòng)分割算法，可自動(dòng)識別、分割頭部CT平掃顯示的硬膜下和硬膜外血腫，并計(jì)算血腫體積，以手動(dòng)分割為“金標(biāo)準(zhǔn)”，分別對算法分割、多田公式進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，與多田公式相比，算法分割的百分誤差最小，為23.62%；Bland?Altman分析顯示，有94.89%（334/352）的測值在95%LoA內(nèi)，與“金標(biāo)準(zhǔn)”的一致性良好；但算法分割的95%LoA波動(dòng)范圍更大，Mann?WhitneyU檢驗(yàn)顯示血腫形態(tài)和邊界對算法分割的精確性有影響，算法分割測量形態(tài)不對稱、邊界清晰的血腫可能更佳。

多田公式的計(jì)算方法是由橢球體體積公式（4/3×π×0.5長×0.5寬×0.5高）簡化而來，作為床旁簡便、快捷的血腫體積估算工具，廣泛應(yīng)用于腦實(shí)質(zhì)出血血腫的測量。也有學(xué)者探索其在硬膜下和硬膜外血腫中的應(yīng)用。Petersen和Espersen［4］較早證實(shí)該公式可用于硬膜外血腫體積的估算，其平均誤差為?2.7 ml（標(biāo)準(zhǔn)差為3.7 ml），但該項(xiàng)研究納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格限制為紡錘形硬膜外血腫，血腫量較小，故臨床推廣性較差。Gebel等［11］發(fā)現(xiàn)，多田公式與手動(dòng)分割算法在急性硬膜下血腫中的相關(guān)性較高（r=0.842），但相關(guān)性低于腦實(shí)質(zhì)出血（r=0.929）。Sucu等［1］驗(yàn)證多田公式在慢性硬膜下血腫中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)長徑A和寬徑B在血腫面積最大層面進(jìn)行測量，優(yōu)于在中間層面。但上述研究均存在一定局限性，首先是樣本量較小，均<50例；其次，比較的是不同算法對同一整體的測量結(jié)果，但統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)并未采用一致性評價(jià)而采用相關(guān)系數(shù)（correlation coefficients）［12］；最后，多田公式在慢性硬膜下血腫中高估血腫體積約10%［5］。與上述研究結(jié)果類似，本研究結(jié)果顯示，多田公式可用于硬膜下和硬膜外血腫測量，其組內(nèi)相關(guān)系數(shù)較高（0.974）。但本研究多田公式的百分誤差較既往研究偏大（28.20%），平均高估出血量約8 ml，究其原因，可能是由于多田公式的誤差隨血腫體積的增加而增大［13］。

為彌補(bǔ)傳統(tǒng)算法的不足，近年越來越多的研究應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)算法用于血腫分割［6，14］，其準(zhǔn)確度（Dice值）高達(dá)80%［6］。本研究算法分割的百分誤差較多田公式小（23.62%對28.20%），絕對誤差更?。?4.51 ml對8.39 ml）。Bland?Altman圖證實(shí)有94.89%（334/352）的測值在95%LoA內(nèi)，顯示與“金標(biāo)準(zhǔn)”的一致性良好，但其波動(dòng)范圍較大（?59.47~42.76 ml），其原因主要是算法分割在多中心數(shù)據(jù)集上泛化能力較差，在測試中存在極值案例，導(dǎo)致約5.11%（18/352）在95%LoA以外的誤差遠(yuǎn)超過多田公式；其次，本研究采用五折交叉驗(yàn)證，即數(shù)據(jù)集隨機(jī)分為5組輪流作為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，最終結(jié)果顯示5種算法模型的平均能力，導(dǎo)致其95%LoA不僅反映算法分割與“金標(biāo)準(zhǔn)”之間的差異，而且反映不同算法模型之間的差異，導(dǎo)致其與多田公式相比，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)較低。

本研究還發(fā)現(xiàn)，無論是多田公式還是算法分割的準(zhǔn)確性，均受血腫邊界清晰度的影響。這可能是由于慢性硬膜下血腫的邊界不清，在手工標(biāo)注邊界、測量徑線時(shí)存在誤差，即使雙人背對背標(biāo)注，仍存在較大的標(biāo)注誤差，難以確定實(shí)際出血量；同時(shí)這種標(biāo)注誤差也被引入算法分割訓(xùn)練中，使得算法分割的精確性降低。同時(shí)算法分割還受血腫形態(tài)的影響，其在不對稱血腫中的百分誤差優(yōu)于對稱血腫（17.37%對29.31%），而多田公式無論血腫形態(tài)其百分誤差相近，約為30%，提示算法分割在形態(tài)不規(guī)則血腫中存在優(yōu)勢。

為了更好地把握病情、更精準(zhǔn)地回答臨床問題，如何簡便快捷地計(jì)算顱內(nèi)血腫體積，特別針對傳統(tǒng)多田公式計(jì)算不準(zhǔn)確的硬膜下和硬膜外血腫，是臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。腦實(shí)質(zhì)出血的血腫體積被作為判斷患者是否需行手術(shù)治療的指征之一［15］；但在硬膜下和硬膜外血腫中，由于多田公式存在較大誤差，而手動(dòng)分割又耗時(shí)費(fèi)力，限制其在血腫體積與預(yù)后關(guān)系研究中的應(yīng)用。簡便、準(zhǔn)確的硬膜下和硬膜外血腫體積測量工具的開發(fā)與應(yīng)用與患者預(yù)后的關(guān)系，使探索血腫體積作為手術(shù)指征成為可能。隨著人工智能（AI）技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深入應(yīng)用，逐漸實(shí)現(xiàn)自動(dòng)、精準(zhǔn)和便捷的顱內(nèi)血腫分割，是未來影像組學(xué)、手術(shù)模擬和手術(shù)導(dǎo)航等算法進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。

結(jié) 論

在硬膜下和硬膜外血腫中，與傳統(tǒng)多田公式相比，采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算頭部CT平掃圖像中的血腫體積，其百分誤差較小，與手動(dòng)分割結(jié)果的一致性良好，在形態(tài)不對稱、邊界清晰的血腫中表現(xiàn)更好；但算法分割在少數(shù)病例中的誤差較大，臨床應(yīng)用需進(jìn)一步探索。

利益沖突 無