許六軍， 李婷婷， 張玉潔， 肖 寒， 嵇衛(wèi)星， 郭 明， 曾昭沖， 吳志峰， 張建英*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科，上海 200032 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科，上海 200031

隨著精確放療水平的提高，越來越多的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌患者會接受調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy, IMRT)和容積調(diào)強(qiáng)放療(volume modulated radiation therapy, VMAT)[1-4]。然而，考慮到高質(zhì)量計(jì)劃標(biāo)準(zhǔn)的缺乏以及實(shí)施過程的復(fù)雜性，設(shè)計(jì)治療計(jì)劃仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)[5-6]，也是一個(gè)耗時(shí)的過程[7]。

自動(dòng)計(jì)劃可能是解決這些問題的一種方法。近年來，多項(xiàng)研究[8-18]已探索自動(dòng)優(yōu)化治療計(jì)劃的可能性。自動(dòng)計(jì)劃可根據(jù)原理分為2類：基于知識的計(jì)劃(knowledge-based planning, KBP)和自動(dòng)計(jì)劃引擎(auto-planning engine, APE)。兩者在提高計(jì)劃質(zhì)量和縮短計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)間方面都展示出了有效性。此外已經(jīng)證實(shí)，在計(jì)劃質(zhì)量上，采用APE和重疊體積直方圖(overlapping volume histogram, OVH)的KBP具有可比性[19]。

KBP技術(shù)的一個(gè)代表是Rapid Plan，是Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)中的一個(gè)模塊。Rapid Plan 應(yīng)用于不同放療中心、不同加速器技術(shù)和不同放療計(jì)劃系統(tǒng)的可行性已得到驗(yàn)證[20-21]。另一方面，基于APE技術(shù)的自動(dòng)計(jì)劃模塊，Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)中的Auto-Planning，約束條件通常只能針對特定的診斷，相關(guān)研究[14-17]也基本集中在腫瘤差異不大的頭頸部和盆腔。對于腹部腫瘤，比如肝癌，由于靶區(qū)大小和位置差異均較大，即使進(jìn)行APE自動(dòng)計(jì)劃，也需要手動(dòng)給出約束條件，以充分考慮靶區(qū)與危及器官之間的幾何關(guān)系，自動(dòng)計(jì)劃的優(yōu)勢也因此被削弱。

針對上述問題，近期研究人員開發(fā)了一種基于知識學(xué)習(xí)，應(yīng)用于Auto-Planning的自動(dòng)計(jì)劃模型[22]，其中的約束條件與靶區(qū)的幾何特性相關(guān)。該模型是通過提取50例螺旋斷層放療(Tomotherapy)肝癌患者的劑量-體積直方圖(dose volume histogram, DVH)信息構(gòu)建的，與Auto-Planning結(jié)合，可有效地為肝癌患者提供高質(zhì)量自動(dòng)計(jì)劃[22]。本研究作為上述工作的進(jìn)一步拓展，將這個(gè)基于知識的模型應(yīng)用于4種類型的C臂直線加速器(linear accelerator, LA)，以驗(yàn)證其對于不同加速器和不同放療技術(shù)的普適性。

1 資料與方法

1.1 模型和研究對象 采用的4種模型為6MV80、6MV120、10MV80和10MVVMAT，分別對應(yīng)Varian直線加速器600CD、Trilogy、23CX和TrueBeam，其他技術(shù)細(xì)節(jié)參見表1。模型6MV80和6MV120采用6MV標(biāo)稱能量，10MV80和10MVVMAT采用10MV標(biāo)稱能量；6MV80和10MV80的葉片對數(shù)為40對，而6MV120和10MVVMAT為60對；6MV80、6MV120和10MV80采用了經(jīng)典的step-and-shoot技術(shù)，10MVVMAT模型采用VMAT技術(shù)。

表1 4種Varian模型的詳細(xì)參數(shù)

本研究采用的患者數(shù)據(jù)庫與先前研究中的測試數(shù)據(jù)庫相同[22]。隨機(jī)選取20例符合條件的肝癌患者作為回顧性研究對象。每個(gè)病例僅有1個(gè)處方劑量，并標(biāo)準(zhǔn)化為50 Gy。

1.2 手動(dòng)和自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)參數(shù) 在測試數(shù)據(jù)庫中，本研究將4種模型分別應(yīng)用于每個(gè)病例，執(zhí)行手動(dòng)(manual，MA)計(jì)劃和自動(dòng)(automatic，AU)計(jì)劃。本研究共完成80個(gè)MA計(jì)劃和對應(yīng)AU計(jì)劃。所有計(jì)劃都在Pinnacle3 9.10中實(shí)現(xiàn)。MA計(jì)劃由3位經(jīng)驗(yàn)豐富的物理師完成，而AU計(jì)劃則使用了Auto-Planning模塊。AU計(jì)劃中的優(yōu)化約束條件根據(jù)基于知識的協(xié)議固定產(chǎn)生，與操作者的計(jì)劃能力無關(guān)。除了MA計(jì)劃的設(shè)野數(shù)目和方向之外，所有患者在每種模型上應(yīng)用的機(jī)器參數(shù)相同，以確保MA計(jì)劃和對應(yīng)的AU計(jì)劃具有可比性。

Step-and-shoot技術(shù)的具體參數(shù)：優(yōu)化類型為直接機(jī)器參數(shù)優(yōu)化(direct machine parameter optimization，DMPO)，最小子野面積和最小子野跳數(shù)分別為5 cm2和5 MU。最大子野數(shù)因病例而異，因?yàn)檫@一參數(shù)與計(jì)劃的復(fù)雜性密切相關(guān)。我們在之前的研究[22]中引入計(jì)劃腫瘤體積與肝體積的比值[ratio between planning tumor volume (PTV) and liver volume，RTL]的指數(shù)，最大子野數(shù)(maximum number of subfields, NUM)與RTL之間的關(guān)系假定遵循線性公式NUM=40+50×RTL。在MA計(jì)劃中，設(shè)野的數(shù)目和角度由計(jì)劃設(shè)計(jì)者判斷決定；而對于AU計(jì)劃，為保證計(jì)劃設(shè)計(jì)的自動(dòng)性，所有計(jì)劃采用從0°開始的均分七野。

對于采用VMAT技術(shù)的模型10MVVMAT，MA和AU計(jì)劃中所有機(jī)械參數(shù)均相同。優(yōu)化類型、機(jī)架步長角度和最大照射時(shí)間分別為SmartArc、3°和90 s。其中16例患者應(yīng)用了1個(gè)全弧，而4個(gè)復(fù)雜病例使用了多弧。在模型6MV80、6MV120和10MV80中分別有3例、3例和2例，對復(fù)雜病例的AU計(jì)劃進(jìn)行手動(dòng)微調(diào)，以修復(fù)靶區(qū)外的少量高劑量，熱點(diǎn)的消除通過添加輔助結(jié)構(gòu)和額外的優(yōu)化達(dá)成。所有VMAT自動(dòng)計(jì)劃均無需微調(diào)。

1.3 基于知識的自動(dòng)計(jì)劃約束條件 由于肝臟腫瘤靶區(qū)的大小和位置往往不同，采用一種與靶區(qū)幾何特性相關(guān)的約束方案，約束條件是通過提取50例Tomotherapy肝癌病例的DVH信息得到的，每例患者的約束條件與指數(shù)RTL相關(guān)。該方案基于已有優(yōu)秀Tomo計(jì)劃的DVH進(jìn)行學(xué)習(xí)，可為每例患者的AU計(jì)劃提供個(gè)性化且合理的約束條件[22]。

1.4 計(jì)劃評估 靶區(qū)劑量分布使用適形性指數(shù)(conformal index，CI)和均勻性指數(shù)(heterogeneity index，HI)評價(jià)，本研究采用ICRU83報(bào)告[23]中推薦的CI和HI的定義。計(jì)算公式如下：

Vprescription in PTV、VPTV和Vprescription分別代表處方劑量覆蓋的PTV體積、PTV的體積和處方劑量覆蓋的體積。D2%、D98%和D50%分別代表PTV 2%、98%和50%體積所接受的劑量。此外本研究還評估了PTV的平均劑量。對于危及器官，本研究分析了相關(guān)器官的劑量特性，包括正常肝、腎臟、胃和小腸的平均劑量、脊髓的最大劑量和正常肝V15。

其中P為劑量(Gy)、體積(%)或無量綱量。RD是某一參數(shù)在MA和AU計(jì)劃下的相對差異。RD為正值時(shí)，表示MA計(jì)劃的值高于AU；RD為負(fù)值時(shí)，表示AU計(jì)劃的值高于MA。

2 結(jié) 果

2.1 靶區(qū)指標(biāo) 結(jié)果(表2)顯示：PTV以CI、HI和平均劑量評價(jià)。對于3個(gè)step-and-shoot模型，AU較MA計(jì)劃有優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與MA計(jì)劃相比，模型6MV80、6MV120和10MV80的AU計(jì)劃靶區(qū)CI均提高了0.03。對于使用了VMAT技術(shù)的模型10MVVMAT，PTV各評估參數(shù)在MA與AU計(jì)劃之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4種模型的MA和AU計(jì)劃平均HI值相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為AU和MA計(jì)劃在靶區(qū)HI上沒有差別。另外4種模型的PTV平均劑量均是AU計(jì)劃略高于MA計(jì)劃。模型6MV80和6MV120的平均劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而模型10MV80和10MVVMAT的相應(yīng)結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 正常器官受量 結(jié)果(表2)顯示：危及器官的劑量參數(shù)比較中，對于每個(gè)模型，AU計(jì)劃的正常肝平均劑量和V15及左腎的平均劑量均減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脊髓最大劑量、右腎平均劑量、小腸和胃的平均劑量在AU計(jì)劃中也有不同程度的降低，但在部分模型上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總的來說，與MA計(jì)劃相比，AU計(jì)劃具有優(yōu)勢。

表2 4種Varian模型PTV和危及器官劑量評估指標(biāo)的配對t檢驗(yàn)

續(xù)表

2.3 正常肝劑量評估 MA和AU計(jì)劃正常肝平均劑量的差異結(jié)果(圖1)顯示：對于模型6MV80、6MV120、10MV80和10MVVMAT，20例患者中分別有15例、17例、14例和15例的AU計(jì)劃正常肝平均劑量低于MA。MA計(jì)劃正常肝劑量低于AU計(jì)劃的病例，正常肝劑量多數(shù)集中在10 Gy以下。在4種模型中均可觀察到類似的現(xiàn)象，表明應(yīng)用于本工作的基于知識的約束條件，在正常肝平均劑量大于10 Gy的情況下表現(xiàn)更好。

圖1 4種模型中患者M(jìn)A和AU計(jì)劃正常肝平均劑量的差異

正常肝V15的相應(yīng)差異結(jié)果(圖2)顯示：對于正常肝V15，AU計(jì)劃低于MA的病例數(shù)分別是15例、16例、13例和15例。MA計(jì)劃正常肝V15體積低于AU計(jì)劃的病例多數(shù)集中在300 mL以下。在4種模型中均可觀察到類似的現(xiàn)象，表明應(yīng)用于本工作的基于知識的約束條件，在正常肝V15小于300 mL的情況下表現(xiàn)更好。

圖2 4種模型中患者M(jìn)A和AU計(jì)劃正常肝V15體積的差異

2.4 不同模型的結(jié)果一致性 正常肝V15、平均劑量和靶區(qū)適形性CI的RD結(jié)果(圖3)顯示：對于正常肝的V15和平均劑量，4種模型中的RD平均值均為正值，即MA計(jì)劃的正常肝V15和平均劑量更高，AU計(jì)劃表現(xiàn)出更好的特性。而對于CI，在3個(gè)step-and-shoot模型中RD為負(fù)值，表明AU計(jì)劃的適形性更好。VMAT模型10MVVMAT中RD略大于0，但MA和AU計(jì)劃的CI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 4種模型的正常肝V15、正常肝平均劑量和靶區(qū)CI的箱型圖

2.5 手動(dòng)微調(diào)AU計(jì)劃 總體而言AU計(jì)劃的靶區(qū)適形性和危及器官受量都較優(yōu)，然而在一些復(fù)雜病例中，AU計(jì)劃的靶區(qū)外可能有高于處方劑量的熱點(diǎn)。與C臂LA相比，特別是使用step-and-shoot技術(shù)的時(shí)候，Tomotherapy具有更強(qiáng)的調(diào)制能力，從Tomotherapy計(jì)劃中提取的約束條件對于LA計(jì)劃而言可能過于嚴(yán)格，從而引起靶區(qū)外熱點(diǎn)的產(chǎn)生。如果出現(xiàn)這種情況，則需要對自動(dòng)計(jì)劃進(jìn)行手動(dòng)的細(xì)微調(diào)整，以確保計(jì)劃符合臨床標(biāo)準(zhǔn)。

本研究中，模型6MV80、6MV120和10MV80實(shí)施微調(diào)的患者分別為3例、3例和2例，而模型10MVVMAT中沒有AU計(jì)劃需要進(jìn)行微調(diào)。對于模型6MV80和6MV120，微調(diào)的3例患者是相同的，包括模型10MV80需要微調(diào)的2例患者。經(jīng)過手動(dòng)微調(diào)，靶區(qū)外的熱點(diǎn)均得到了控制，劑量分布有效改善。其中1例微調(diào)病例的MA，AU和微調(diào)AU計(jì)劃的劑量分布，以及它們的DVH圖見圖4，經(jīng)過微調(diào)的AU計(jì)劃中PTV、正常肝和雙腎的DVH與AU計(jì)劃基本一致，并且去除了AU計(jì)劃中的熱點(diǎn)(圖4中以白圈標(biāo)出)。

圖4 典型病例MA、AU和微調(diào)AU計(jì)劃的劑量分布和DVH

2.6 計(jì)劃總跳數(shù)比較 對于4種測試模型，AU計(jì)劃均比MA計(jì)劃的總跳數(shù)(MU)多。與MA計(jì)劃相比，模型6MV80、6MV120、10MV80和10MVVMAT的AU計(jì)劃，MU分別高20%、14%、10%和33%。

3 討 論

近幾年，基于KBP的RapidPlan的幾項(xiàng)工作[13,21-22]證明了在不同放療中心、不同技術(shù)和不同計(jì)劃系統(tǒng)之間建立和使用基于知識約束模型的可能性。然而基于APE的自動(dòng)計(jì)劃，比如Auto-Planning，多中心多技術(shù)和多系統(tǒng)之間應(yīng)用的可行性仍有待驗(yàn)證。本研究采用4個(gè)Varian LA模型，包含不同的射線能量、葉片對數(shù)和IMRT技術(shù)，驗(yàn)證了Auto-Planning結(jié)合基于知識的約束模型在不同模型上的結(jié)果一致性。

本研究在不同的機(jī)器模型上觀察到了近似的結(jié)果，這說明Auto-Planning結(jié)合基于知識的約束模型對不同技術(shù)的結(jié)果一致性，由此推測，在APE中運(yùn)用基于知識的約束模型可能是普遍有效的。

與Tomotherapy相比，C臂LA調(diào)制能力較差。為確保劑量分布符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，可進(jìn)一步采手動(dòng)微調(diào)AU計(jì)劃。Hansen等[16]在其頭頸部自動(dòng)計(jì)劃研究中也進(jìn)行了類似的手動(dòng)微調(diào)。此外，4種測試模型計(jì)劃總跳數(shù)的結(jié)果與以往的AU計(jì)劃研究[9,16]基本一致。Quan等[24]的研究中指出，與IMRT計(jì)劃相比，VMAT計(jì)劃MU增加的原因是更高的靶區(qū)適形性和更優(yōu)的正常器官受量需要更精細(xì)的調(diào)制。而與MA計(jì)劃相比，AU計(jì)劃也有類似的現(xiàn)象，對應(yīng)的原因也可能是相同的，即調(diào)制力越高，MU越多。該問題還需要進(jìn)一步的工作進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，對于靶區(qū)適形性，在使用step-and-shoot技術(shù)時(shí)，AU計(jì)劃能夠生成更高靶區(qū)適形性的計(jì)劃。而在危及器官受量方面，與MA計(jì)劃相比，AU計(jì)劃在4種模型下均能降低正常肝的平均劑量和V15及左腎的平均劑量。不同模型上近似相同的結(jié)果表明，在APE中運(yùn)用基于知識的約束條件可能是普適有效的。

致謝本研究中使用的加速器模型由Pinnacle3 9.10演示模型提供。